高甲基化
高甲基化（Hypermethylation）通常特指 DNA 高甲基化，即 DNA 序列中特定的 CpG 位点（尤其是CpG岛）被添加了过多的甲基基团（5-mC）的表观遗传现象。在正常细胞中，基因启动子区域的 CpG 岛通常保持未甲基化状态以维持基因表达；而在癌细胞或衰老细胞中，这些区域常发生异常的高甲基化，导致染色质结构紧缩，阻碍转录因子结合，从而引发基因沉默（Gene Silencing）。这一机制是抑癌基因失活的主要方式之一，被视为继基因突变和缺失之后的“第三种致癌打击”，且具有可逆性，是表观遗传治疗的重要靶点。
分子机制：层级式关闭
高甲基化导致基因沉默是一个多步骤的级联反应，涉及 DNA 修饰与染色质重塑的协同作用。
| 阶段 | 过程描述 | 参与因子 |
|---|---|---|
| 1. 建立甲基化 | DNA 甲基转移酶 (DNMTs) 识别启动子区的 CpG 位点，将 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 上的甲基转移到胞嘧啶。 | DNMT3A/3B (从头合成) |
| 2. 信号识别 | 甲基化 CpG 结合蛋白 (MBDs) 像磁铁一样识别并结合到 5-mC 位点上，形成物理屏障。 | MeCP2, MBD1-4 |
| 3. 染色质压缩 | MBD 蛋白招募组蛋白去乙酰化酶 (HDACs)，移除组蛋白的乙酰基，使 DNA 与组蛋白缠绕得更紧密，形成异染色质。 | HDAC1/2, H3K9me3 |
| 4. 转录沉默 | 由于染色质高度致密，RNA 聚合酶和转录因子无法进入启动子区域，基因表达被永久关闭。 | 沉默状态 |
癌症中的高甲基化图谱
关键抑癌基因的失活
在许多肿瘤中，抑癌基因并未发生突变，而是因为高甲基化而“罢工”。这具有高度的肿瘤特异性：
治疗指导价值：MGMT
MGMT (O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶) 的高甲基化是脑胶质瘤治疗中的“好消息”。
机制： MGMT 蛋白负责修复化疗药物（如替莫唑胺）造成的 DNA 损伤。
临床： 如果肿瘤中 MGMT 启动子发生高甲基化（基因沉默），癌细胞就无法修复化疗造成的损伤，从而对替莫唑胺更敏感，患者生存期显著延长。
🧬 表观遗传的可逆性与治疗
与基因突变不同，高甲基化是可逆的。这为药物治疗提供了机会：
去甲基化药物 (Hypomethylating Agents, HMAs)： 如阿扎胞苷 (Azacitidine) 和地西他滨 (Decitabine)。它们是胞嘧啶类似物，在 DNA 复制时整合入 DNA，不可逆地结合并耗竭 DNMT 酶，从而诱导全基因组被动去甲基化，重新唤醒被沉默的抑癌基因。目前主要用于治疗骨髓增生异常综合征 (MDS) 和 AML。
学术参考文献
[1] Herman JG, Baylin SB. (2003). Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation. New England Journal of Medicine. 2003;349(21):2042-2054.
[经典综述]：系统阐述了启动子高甲基化导致基因沉默的分子机制及其在癌症中的普遍性。
[2] Jones PA, Baylin SB. (2007). The epigenomics of cancer. Cell. 2007;128(4):683-692.
[权威观点]：提出了癌症是遗传病也是表观遗传病的双重属性，强调了高甲基化作为“第三种打击”的重要性。
[3] Esteller M, et al. (2000). Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. New England Journal of Medicine. 2000;343(19):1350-1354.
[临床里程碑]：确立了 MGMT 甲基化状态预测胶质瘤化疗敏感性的临床标准。