低甲基化
低甲基化（Hypomethylation）是指基因组 DNA 中 5-甲基胞嘧啶（5-mC）水平显著低于正常生理状态的表观遗传学现象。它通常表现为全基因组低甲基化（导致基因组不稳定性）或特定基因启动子区域的局部低甲基化（导致原癌基因异常激活）。作为最早被发现的癌症特异性表观遗传改变（Feinberg & Vogelstein, 1983），低甲基化与染色体易位、转座子重激活以及肿瘤的发生发展密切相关。在临床治疗中，人工诱导低甲基化（使用去甲基化药物）则被用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病，以唤醒被沉默的抑癌基因。
发生机制：被动丢失与主动擦除
正常细胞中，DNA 甲基化（尤其是重复序列区域）维持着染色质的紧凑结构（异染色质）。低甲基化的发生主要通过两条路径：
| 机制类型 | 生化过程 | 典型诱因 |
|---|---|---|
| 被动低甲基化 (Passive) |
在 DNA 复制过程中，维持性甲基化酶 DNMT1 未能将甲基团添加到新合成的子链上，导致甲基化标记随细胞分裂逐渐稀释。 | DNMT1 突变、SAM (甲基供体) 缺乏、地西他滨 干扰。 |
| 主动低甲基化 (Active) |
酶促反应直接移除或修饰甲基团。TET酶 家族将 5-mC 氧化为 5-hmC，随后通过碱基切除修复（BER）途径替换为未甲基化的胞嘧啶。 | 胚胎发育重编程、特定信号通路激活。 |
病理影响：癌症的双重打击
1. 全基因组低甲基化 (Global Hypomethylation)
这是几乎所有人类癌症的普遍特征。
后果：
• 基因组不稳定： 甲基化通常用于沉默“垃圾 DNA”（如 LINE-1, Alu元件）。低甲基化导致这些转座子被激活、跳跃，引起染色体断裂、易位和缺失。
• 印记丢失 (LOI)： 导致 IGF2 等生长促进基因的异常双倍表达。
2. 原癌基因激活
特定原癌基因（Oncogenes）的启动子区域发生低甲基化，导致其异常高表达。
实例：
• R-RAS： 在胃癌中因低甲基化而过表达。
• MAGE 家族： 黑色素瘤抗原基因在正常组织中被甲基化沉默，在肿瘤中因去甲基化而激活（这也是肿瘤免疫治疗的靶点之一）。
💊 治疗悖论：去甲基化药物 (HMAs)
虽然低甲基化可致癌，但在临床上，我们使用去甲基化药物（如阿扎胞苷、地西他滨）来治疗某些癌症（如 MDS, AML）。
原理： 这些癌症的特征是抑癌基因（如 p15, p16）被异常高甲基化而沉默。HMAs 通过诱导全基因组的被动低甲基化，重新“唤醒”这些抑癌基因，从而诱导肿瘤细胞分化或凋亡。
学术参考文献
[1] Feinberg AP, Vogelstein B. (1983). Hypomethylation distinguishes genes of some human cancers from their normal counterparts. Nature. 1983;301(5895):89-92.
[开山之作]：首次发现人类癌细胞（结直肠癌）基因组存在广泛的低甲基化现象，早于原癌基因突变的发现。
[2] Ehrlich M. (2002). DNA hypomethylation in cancer cells. Oncogene. 2002;21(35):5400-5413.
[机制综述]：详细阐述了低甲基化如何导致染色体不稳定和转座子激活。
[3] Jones PA. (2012). Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies and beyond. Nature Reviews Genetics. 2012;13(7):484-492.
[现代观点]：全面解析了甲基化在基因组不同区域（启动子 vs 基因体）丢失或获得的差异化功能后果。