DNA高甲基化

DNA 高甲基化（DNA Hypermethylation）是指 DNA 分子中特定区域（主要是CpG岛）的 5-甲基胞嘧啶（5-mC）水平异常升高的表观遗传学现象。在正常细胞中，基因启动子区域的 CpG 岛通常处于非甲基化状态以允许基因转录。而在癌细胞中，这些区域常发生异常的高甲基化，导致染色质结构致密化，阻碍转录因子结合，从而基因沉默（Silencing）。这一机制常导致抑癌基因（如 p16, BRCA1, MLH1）的功能丧失，被认为是继基因突变和缺失之后的“第三种致癌打击”（Epigenetic Hit）。

DNA 高甲基化

Hypermethylation (点击展开)

                   启动子高甲基化阻断转录

抑癌基因的“消音器”

英文名称	DNA Hypermethylation
核心靶点	启动子区的 CpG岛
执行酶	DNMTs (DNMT1, 3A, 3B)
功能后果	转录抑制 (Transcriptional Repression)
临床应用	早期诊断标志物 (如 SEPT9)
相关现象	CIMP (CpG岛甲基化表型)

沉默机制：如何关闭基因？

高甲基化并非直接物理阻挡转录，而是通过招募“帮手”来改变染色质状态。

步骤	分子过程	关键蛋白
1. 甲基添加	DNA 甲基转移酶 (DNMTs) 将甲基基团转移到胞嘧啶的第 5 位碳原子上。	DNMT1, DNMT3A/3B
2. 蛋白招募	甲基化的 CpG 位点吸引含有MBD结构域的蛋白结合。这些蛋白充当“桥梁”。	MeCP2, MBD1/2/3
3. 染色质重塑	MBD 蛋白招募组蛋白去乙酰化酶 (HDACs) 和组蛋白甲基转移酶，移除组蛋白上的乙酰基（“松散”信号），导致染色质卷缩成异染色质。	HDACs, H3K9me
4. 转录阻断	紧密的染色质结构使转录因子和 RNA 聚合酶无法接触启动子，基因表达被永久关闭。	Gene Silencing

临床意义：癌症的表观遗传特征

经典沉默案例

• VHL： 在 50% 的散发性肾透明细胞癌中，VHL 基因因启动子高甲基化而失活。
• p16INK4a： 细胞周期关键调控因子，在肺癌、乳腺癌等多种肿瘤中被甲基化沉默。
• MLH1： 错配修复基因。其高甲基化是散发性结直肠癌（尤其是 MSI-H 型）的主要原因。
• BRCA1： 除了遗传突变，约 10-15% 的散发性乳腺癌/卵巢癌通过高甲基化使该基因失活。

伴随诊断标志物：MGMT

MGMT (O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶) 的状态直接决定了脑胶质瘤的治疗方案。
• 未甲基化： MGMT 蛋白正常表达，能修复化疗药（如替莫唑胺）造成的 DNA 损伤，导致耐药。
• 高甲基化： MGMT 基因沉默，癌细胞无法修复损伤，对替莫唑胺敏感，患者预后更好。
这是表观遗传学指导临床用药的典范。

🔬 液体活检的新宠

相比于 DNA 突变，DNA 甲基化模式在同类肿瘤中更为均一，且组织特异性更强，是癌症早筛的理想靶点。
例如：SEPT9 基因甲基化检测已获批用于结直肠癌的血液筛查（无创，替代肠镜）；Grail 公司的 Galleri 测试利用甲基化图谱实现一次抽血筛查 50 种癌症。

       学术参考文献
       

[1] Esteller M. (2008). Epigenetics in cancer. New England Journal of Medicine. 2008;358(11):1148-1159.
[权威综述]：详细阐述了肿瘤中全基因组低甲基化与局部高甲基化并存的“表观遗传悖论”。

[2] Herman JG, Baylin SB. (2003). Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation. New England Journal of Medicine. 2003;349(21):2042-2054.
[经典文献]：建立了 CpG 岛高甲基化作为抑癌基因失活关键机制的理论框架。

[3] Hegi ME, et al. (2005). MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. New England Journal of Medicine. 2005;352(10):997-1003.
[临床试验]：确立了 MGMT 启动子甲基化状态作为胶质母细胞瘤化疗疗效预测标志物的地位。

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