BCMA
BCMA（B-Cell Maturation Antigen），亦称 TNFRSF17 或 CD269，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的成员。BCMA 选择性地表达于成熟 B 淋巴细胞及 浆细胞 表面，在维持长期浆细胞存活和抗体产生中发挥核心作用。由于 BCMA 在 多发性骨髓瘤 (MM) 细胞中高度且普遍表达，而在造血干细胞及其他必需组织中几乎不表达，它已成为继 CD19 之后最具临床价值的免疫治疗靶点。目前，针对 BCMA 的 CAR-T细胞 疗法、双特异性 T 细胞衔接器 (BiTE) 及 抗体偶联药物 (ADC) 正以前所未有的速度改变着血液肿瘤的治疗蓝图。
生物学机制：信号通路与“抗原脱落”
BCMA 通过与其配体 APRIL 和 BAFF 结合，激活多个下游存活信号通路，确保浆细胞在骨髓微环境中的长效驻留。
- 存活信号激活： BCMA 结合配体后，通过募集 TRAF家族（如 TRAF1, 2, 3），激活 NF-κB、MAPK 和 AKT 通路，上调抗凋亡蛋白（如 Mcl-1, Bcl-2）。
- sBCMA 的屏障作用：
肿瘤细胞表面的 BCMA 会被 γ-分泌酶 切割，释放进入循环系统形成 可溶性BCMA (sBCMA)。sBCMA 不仅是反映肿瘤负荷的敏感指标，还可能充当“诱饵”受体，中和循环中的抗 BCMA 药物，降低疗效。 - 免疫突触形成： 在 CAR-T 疗法中，CAR 受体的高亲和力结合诱导了强大的免疫突触，导致穿孔素和颗粒酶的释放。
临床景观：针对 BCMA 的三大支柱疗法
| 疗法类别 | 代表产品 (通用名) | 临床特征与地位 |
|---|---|---|
| CAR-T细胞 | 西达基奥仑赛, 伊基奥仑赛 | 通过单次输注实现深度缓解。Cilta-cel 在 CARTITUDE-4 研究中展示了相比标准治疗卓越的 PFS 获益，正推向早期一线。 |
| 双特异性抗体 | 替克妥单抗 (Teclistamab) | “货架型”产品，通过 CD3 招募 T 细胞。适用于无法等待 CAR-T 制备或多线进展的复发难治患者。 |
| ADC | 贝尔塔单抗 (Belantamab) | 搭载载荷 MMAF。虽然面临眼毒性（角膜病变）挑战，但其在特定组合方案中仍具价值。 |
挑战与未来：抗原丢失与微环境重塑
尽管 BCMA 靶向疗法取得了前所未有的成功，但“耐药性”依然是临床科学家关注的焦点。
- 抗原丢失 (Antigen Loss)： 长期压力下，骨髓瘤细胞可能通过双等位基因缺失或表型转换下调 BCMA 表达，导致复发。针对 GPRC5D 或 FcRH5 的多靶点策略正在探索中。
- γ-分泌酶抑制剂 (GSI)： 通过联合使用 GSI，可以阻断 BCMA 的脱落，显著提高细胞表面的靶点密度，增强 CAR-T 或 BiTE 的敏感性。
- T 细胞适能 (Fitness)： 晚期患者的 T 细胞往往处于 耗竭 状态。使用 第四代CAR-T 技术（如引入自泌细胞因子）重塑 T 细胞功能是未来的突破方向。
关键关联概念
- 多发性骨髓瘤： BCMA 临床应用的主战场。
- APRIL： 结合 BCMA 的高亲和力天然配体。
- 西达基奥仑赛： 目前疗效最显著的 BCMA CAR-T 产品。
- γ-分泌酶： 导致 BCMA 脱落并产生 sBCMA 的关键酶。
学术参考文献与权威点评
[1] Gross JA, et al. (2000). TACI and BCMA are receptors for a TNF homologue: implicated in B cell-mediated autoimmune disease and B cell neoplasia. Nature.
[学术点评]：基石发现。该研究首次定义了 BCMA 及其配体的功能，为后续 20 年的药物开发奠定了生物学基础。
[2] San-Miguel J, et al. (2024). Ciltacabtagene Autoleucel vs Standard Care in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE-4). NEJM.
[学术点评]：临床革命。该研究确立了 BCMA CAR-T 在骨髓瘤早期二线治疗中的统治地位，预示着治疗范式的彻底改变。
[3] Shah N, et al. (2020). B-cell maturation antigen (BCMA) as a target for new drug development in multiple myeloma. Leukemia.
[学术点评]：权威综述。系统解析了 BCMA 的脱落机制及不同治疗模态（ADC vs BiTE vs CAR-T）的优劣势。