CCND1
CCND1（Cyclin D1），旧称 BCL1 (B-cell lymphoma 1) 或 PRAD1，编码细胞周期蛋白 Cyclin D1。作为细胞周期的核心“传感器”，Cyclin D1 响应外部有丝分裂原信号（如生长因子），与细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4 或 CDK6 形成活性复合物，推动细胞突破 G1 期检查点进入 S 期（DNA 复制期）。在临床肿瘤学中，CCND1 的基因扩增或易位是多种恶性肿瘤的驱动事件，最典型的标志是套细胞淋巴瘤 (MCL) 中的 t(11;14) 染色体易位，以及激素受体阳性（HR+）乳腺癌 中的基因扩增。
分子机制：Rb-E2F 轴的看门人
CCND1 的表达受 Ras/MAPK、PI3K/Akt、Wnt 等多种有丝分裂原信号通路的严格调控，它是细胞决定是否分裂的关键整合节点。
- 复合物组装： 合成的 Cyclin D1 与 CDK4 或 CDK6 结合形成全酶复合物。
- Rb 磷酸化： 活化的 Cyclin D1-CDK4/6 复合物进入细胞核，磷酸化“视网膜母细胞瘤蛋白” RB1 (pRb)。未磷酸化的 Rb 紧密结合并抑制 E2F 转录因子。
- G1/S 转换： 磷酸化的 Rb 构象改变，释放 E2F。自由的 E2F 启动 S 期基因（如 Cyclin E, DNA 聚合酶）的转录，从而推动细胞跨越限制点（Restriction Point），开始 DNA 复制。
- 反馈调节： 正常情况下，Cyclin D1 在 S 期会被 GSK3β 磷酸化并泛素化降解。而在肿瘤中，该降解途径常受阻（如 Wnt 激活抑制 GSK3β），导致 Cyclin D1 持续高表达。
临床景观：套细胞淋巴瘤与乳腺癌
CCND1 的异常激活机制具有高度的组织特异性，主要表现为染色体易位或基因扩增。
| 疾病类型 | 变异机制 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 套细胞淋巴瘤 (MCL) | t(11;14)(q13;q32) | 超过 95% 的 MCL 具有此易位。CCND1 基因被置于 IgH 增强子控制下，导致 Cyclin D1 极度过表达。这是 MCL 的诊断金标准（IHC 核阳性）。 |
| 乳腺癌 | 基因扩增 (Amplification) | 常见于 HR+/HER2- 亚型（Luminal B）。约 15-20% 的乳腺癌存在 CCND1 扩增，50% 存在蛋白过表达。是 CDK4/6 抑制剂治疗的理论基础。 |
| 多发性骨髓瘤 (MM) | t(11;14) 易位 | 约占 MM 的 15-20%。这类患者对 BCL-2 抑制剂 Venetoclax 表现出特殊的敏感性，尽管 CCND1 本身不是直接靶点，但 t(11;14) 标志着独特的 BCL-2 依赖性生物学特征。 |
| 头颈鳞癌 (HNSCC) | 基因扩增 | 与不良预后、局部复发和淋巴结转移相关。 |
治疗策略：阻断细胞周期引擎
既然 Cyclin D1 依赖 CDK4/6 发挥作用，针对 CDK4/6 的小分子抑制剂成为了乳腺癌治疗的基石。
- CDK4/6 抑制剂：
代表药物：Palbociclib (帕博西尼), Ribociclib (瑞波西尼), Abemaciclib (阿贝西尼)。
*机制：特异性结合 CDK4/6 的 ATP 结合口袋，阻断 Cyclin D1-CDK4/6 复合物的激酶活性，阻止 Rb 磷酸化，使细胞停滞在 G1 期（G1 Arrest）。目前是 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的一线标准疗法（联合内分泌治疗）。 - 蛋白酶体抑制剂： 如 Bortezomib。在 MCL 中，除了靶向 NF-κB，蛋白酶体抑制剂也能干扰细胞周期蛋白的降解稳态，诱导细胞凋亡。
- BCL-2 抑制剂 (Venetoclax)： 虽然主要靶向 BCL-2，但临床数据明确显示 t(11;14) 阳性的多发性骨髓瘤和 MCL 患者对其有显著应答，这可能与该亚型独特的线粒体凋亡依赖性有关。
关键关联概念
- RB1 (视网膜母细胞瘤蛋白)： Cyclin D1-CDK4/6 的直接底物，细胞周期的主要制动器。
- t(11;14)： 涉及 IgH (14q32) 和 CCND1 (11q13) 的易位，MCL 的遗传学标志。
- G1/S 检查点： 细胞周期中最关键的控制点，决定细胞是否进行 DNA 复制。
- Wnt/β-catenin： CCND1 的主要上游转录激活通路，APC 突变常导致 CCND1 上调。
学术参考文献与权威点评
[1] Motokura T, et al. (1991). A novel cyclin encoded by a bcl1-linked candidate oncogene. Nature.
[学术点评]：发现性文献。首次鉴定了定位于 11q13 易位断点附近的基因（PRAD1），并确认其编码一种新型 Cyclin（即 Cyclin D1）。
[2] Rosenberg CL, et al. (1991). PRAD1, a candidate BCL1 oncogene: mapping and expression in centrocytic lymphoma. PNAS.
[学术点评]：确立了 PRAD1 (CCND1) 与 t(11;14) 淋巴瘤（现称套细胞淋巴瘤）的直接联系。
[3] Finn RS, et al. (2009). PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines. Breast Cancer Research.
[学术点评]：Palbociclib 的早期关键研究。证明了 ER+ 乳腺癌细胞系对 CDK4/6 抑制剂具有高度敏感性，为后续临床开发奠定了基础。
[4] Sherr CJ, Roberts JM. (1999). CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression. Genes & Development.
[学术点评]：细胞周期领域的经典综述，详细阐述了 D 型细胞周期蛋白、CDK 和 INK4 家族抑制剂（如 p16）之间复杂的调控网络。
[5] Kumar SK, et al. (2020). Venetoclax or placebo in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (BELLINI). The Lancet Oncology.
[学术点评]：虽然总体生存率有争议，但亚组分析明确证实 t(11;14) 阳性患者从 Venetoclax 治疗中获益最大，推动了骨髓瘤的精准分层治疗。