Venetoclax
维奈克拉（Venetoclax，商品名：Venclexta/唯可来）是一种口服、高选择性的 B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂。它属于 BH3 模拟物（BH3-mimetics），通过竞争性结合 BCL-2 蛋白，释放促凋亡蛋白（如 BIM），从而启动线粒体依赖性凋亡途径。维奈克拉的问世彻底改变了 慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局，使其从长期的“带病生存”转向通过固定疗程实现深度的 MRD 阴性 缓解。此外，维奈克拉联合去甲基化药物在 急性髓系白血病（AML）中也展现了卓越的疗效，特别是针对不适合高强度化疗的老年患者。
分子机制：重启线粒体凋亡之门
维奈克拉通过精准干预细胞内的凋亡天平，使原本由于 BCL-2 过表达而“不死”的肿瘤细胞迅速进入死亡程序。
- BH3 模拟与竞争结合：
维奈克拉占据 BCL-2 蛋白上的 BH3 结合口袋，由于其亲和力极高，能将已经结合在 BCL-2 上的促凋亡蛋白（如 BIM）排挤出来。 - 诱导线粒体外膜通透化 (MOMP)：
被释放的促凋亡蛋白随后激活 BAX/BAK。这些蛋白在线粒体膜上形成孔道，导致细胞色素 C 释放进入胞浆。 - 级联反应：
细胞色素 C 与 Apaf-1 结合形成凋亡小体，激活 Caspase-9，最终开启细胞死亡的级联反应。
临床图谱：固定疗程与高效响应
2026 共识：MRD 指导下的停药策略
基于 CLL14 和 MURANO 研究，维奈克拉方案实现了 CLL 患者的“限期治疗”。在完成 12-24 个月的联合治疗后，若患者达到外周血和骨髓的双重 MRD 阴性，即可安全停药，极大地提高了生活质量。
| 主要临床研究 | 联合方案/适应症 | 疗效关键指标 |
|---|---|---|
| CLL14 | 一线 CLL：维奈克拉 + 奥比妥珠单抗。 | 24个月 PFS 达 88%。固定 12 个月疗程，高比例 MRD 阴性。 |
| MURANO | 复发 CLL：维奈克拉 + 利妥昔单抗。 | 中位 PFS 显著优于标准 BR 方案。24 个月固定疗程。 |
| VIALE-A | 初治 AML：维奈克拉 + 阿扎胞苷。 | CR/CRi 率达 66.4%。显著延长了不耐受化疗患者的生存期。 |
治疗策略：TLS 预防与爬坡给药
- 5 周剂量爬坡 (Ramp-up)： 为了防止 肿瘤溶解综合征 (TLS)，在 CLL 治疗中，剂量需从 20mg 开始，每周翻倍，直至达到 400mg 的目标剂量。
- 水化与降尿酸： 在爬坡期及首剂给药前，必须进行充分的静脉或口服补水，并联合别嘌醇或拉布立酶。
- 中性粒细胞减少管理： 维奈克拉常见中性粒细胞减少。2026 年指南建议定期监测血常规，并在必要时使用 G-CSF 支撑治疗。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Seymour JF, et al. (2018). Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. The New England Journal of Medicine. 2018;378(12):1107-1120.
[点评]：经典的 MURANO 研究，奠定了维奈克拉联合利妥昔单抗作为复发性 CLL 标准方案的基础。
[2] DiNardo CD, et al. (2020). Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. The New England Journal of Medicine. 2020;383(7):617-629.
[点评]：VIALE-A 研究彻底改变了 AML 老年患者的诊疗现状，显著延长了总生存期。
[3] Souers AJ, et al. (2013). ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nature Medicine. 2013;19(2):202-208.
[点评]：发现之源。阐明了维奈克拉如何通过高选择性避开对血小板关键的 BCL-XL，解决了首代药物的毒性瓶颈。