CIK
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细胞因子诱导的杀伤细胞（英文：Cytokine-Induced Killer Cells，简称 CIK），是一种在体外经多种细胞因子（如 IFN-γ、CD3单克隆抗体、IL-2 等）诱导并扩增的异质性免疫细胞群。
CIK 细胞被称为“特种兵”，因为它同时具有 T细胞 的强大的抗肿瘤活性和 自然杀伤细胞（NK）的非 MHC 限制性杀伤能力。其核心效应细胞群同时表达 T 细胞表面标志（CD3）和 NK 细胞表面标志（CD56），即 CD3+CD56+ 细胞[1]。
生物学特性
CIK 是一种由外周血单核细胞（PBMC）诱导而来的异质性细胞群，主要包含以下三种成分：
- CD3+CD56+ 细胞： 核心效应细胞，杀伤活性最强，兼具 T 细胞和 NK 细胞特性。
- CD3+CD56- 细胞： 类似细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL)。
- CD3-CD56+ 细胞： 即 NK 细胞，比例较低。
与早期的 LAK 细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞）相比，CIK 细胞具有增殖速度快（可扩增 1000 倍以上）、杀瘤活性高、杀瘤谱广以及毒副作用小等显著优势。
作用机制
CIK 细胞通过多种途径识别并杀伤肿瘤细胞，且不依赖于主要组织相容性复合体（MHC）的限制：
- 直接释放毒素： CIK 细胞活化后释放穿孔素（Perforin）和颗粒酶（Granzyme），直接在肿瘤细胞膜上打孔并引发胞内裂解。
- 受体介导的凋亡： 通过表达 FasL 与肿瘤表面的 Fas 结合，或通过 TRAIL 途径，诱导肿瘤细胞发生凋亡。
- NKG2D 通路： CIK 表面高表达 NKG2D 受体，识别肿瘤细胞表面高表达的 MICA/MICB 分子，触发杀伤信号。
- 细胞因子分泌： 分泌 IFN-γ、TNF-α 等炎性细胞因子，进一步激活体内的免疫反应。
培养与制备
CIK 细胞的制备通常需要 14 天左右，关键诱导剂的作用如下表所示：
关键诱导因子表
| 时机 | 因子/试剂 | 浓度 | 生物学作用 |
|---|---|---|---|
| Day 0 (启动) |
干扰素-γ (IFN-γ) |
1000 U/ml | * 激活单核细胞。 * 上调细胞表面 IL-2 受体 (CD25) 的表达，增加对 IL-2 的敏感性。 |
| Day 1 (激活) |
CD3 单克隆抗体 IL-2 |
50 ng/ml 1000 U/ml |
* CD3 单抗： 模拟抗原信号，提供 T 细胞活化的第一信号。 * IL-2： 促进 T 细胞的存活与早期扩增。 |
| Day 3-14 (扩增) |
IL-2 | 500-1000 U/ml | * 维持细胞持续高速分裂。 * 诱导并维持细胞毒活性。 |
临床应用
CIK 细胞可单独回输，但临床上更常与树突状细胞（DC）共培养形成 DC-CIK 疗法，以增强特异性。
- 适应症：
- 实体瘤： 肾癌、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等。
- 血液瘤： 清除白血病或淋巴瘤化疗后的微小残留病灶（MRD）。
- 局限性：
- 缺乏特异性靶向能力（相比 CAR-T）。
- 对巨大的实体肿瘤团块浸润能力有限。
历史沿革
- 1980年代： 科学家发现 LAK 细胞虽然能杀伤肿瘤，但需要极大剂量的 IL-2，副作用严重。
- 1991年： 德国波恩大学的 Ingo Schmidt-Wolf 教授首次在 SCID 小鼠模型中描述了 CIK 细胞，证实其比 LAK 细胞具有更强的抗肿瘤活性[1]。
- 1999年： CIK 开始进入人体临床试验阶段。
- 2000年代： 在亚洲（尤其是中国）得到广泛研究与应用。