干扰素-γ
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干扰素-γ（英文：Interferon gamma，简称 IFN-γ），是 II型干扰素 家族中唯一的成员。与主要由病毒感染细胞分泌的 I 型干扰素（如 干扰素-α）不同，IFN-γ 主要由活化的免疫细胞（如 T细胞 和 NK 细胞）产生。
在免疫系统中，IFN-γ 扮演着“总指挥”的角色。它曾被称为“巨噬细胞活化因子” (MAF)，因为它能极强地激活 巨噬细胞 并诱导 MHC 分子表达，从而启动特异性免疫反应。在肿瘤微环境中，IFN-γ 具有复杂的双重作用：它既是杀伤肿瘤的关键因子，也是诱导肿瘤产生耐药性（如上调 PD-L1）的诱因[1]。
来源与结构
IFN-γ 是一种同源二聚体糖蛋白。
信号传导机制
IFN-γ 通过经典的 JAK-STAT 通路发挥作用：
- 结合： IFN-γ 结合细胞表面的受体复合物 (IFNGR1 和 IFNGR2)。
- 激活： 受体发生构象变化，激活胞内的 JAK1 和 JAK2 激酶。
- 入核： JAK 磷酸化 STAT1，磷酸化的 STAT1 形成二聚体进入细胞核。
- 转录： 结合于 DNA 上的 GAS 元件，启动干扰素刺激基因 (ISGs) 的转录。
生物学功能
IFN-γ 的功能主要集中在增强细胞免疫（Cellular Immunity）：
- 激活巨噬细胞： 诱导巨噬细胞向 M1 型（促炎/杀伤型）极化，增强其吞噬和杀菌能力。
- 上调 MHC 表达： 诱导细胞表面 MHC I 类和 II 类分子的表达，增强抗原提呈效率，让肿瘤细胞更容易被免疫系统“看见”。
- 诱导 Th1 分化： 促进初始 T 细胞向 Th1 转化，同时抑制 Th2 反应（抗过敏/寄生虫）。
肿瘤免疫中的“双刃剑”
这是 IFN-γ 在临床应用中必须考量的关键特性。
1. 抗肿瘤效应 (正面)
IFN-γ 是“肿瘤免疫循环”中的核心效应分子。
- 直接抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。
- 招募更多的 T 细胞和 NK 细胞浸润肿瘤组织。
2. 促肿瘤/耐药效应 (负面)
当肿瘤组织长期暴露于低浓度的 IFN-γ 时，会发生“适应性免疫抵抗”：
- 上调 PD-L1： 肿瘤细胞通过 JAK-STAT 通路大量表达 PD-L1，结合 T 细胞上的 PD-1，导致 T 细胞耗竭。
- IDO 酶上调： 诱导 IDO 酶表达，消耗微环境中的色氨酸，抑制 T 细胞活性。
Ⅰ型与Ⅱ型干扰素对比
| 特征 | I型干扰素 (IFN-α/β) | II型干扰素 (IFN-γ) |
|---|---|---|
| 主要来源 | 所有有核细胞 (尤其是 pDC) | T 细胞、NK 细胞 |
| 诱导刺激 | 病毒感染 | IL-12, IL-18 |
| 受体 | IFNAR1 / IFNAR2 | IFNGR1 / IFNGR2 |
| 主要功能 | 抗病毒 (抑制病毒复制) | 免疫调节 (激活巨噬细胞/Th1) |
| 临床药物 | 乙肝、丙肝、多发性硬化 | 慢性肉芽肿病 (CGD)、骨石化症 |
历史沿革
- 1965年： E.F. Wheelock 首次发现了一种不同于普通干扰素的抗病毒物质，最初称为“免疫干扰素”。
- 1980年代： 基因被克隆，并正式定名为 Type II Interferon (IFN-γ)。
- 1990年： 重组人 IFN-γ (商品名 Actimmune) 获 FDA 批准用于治疗慢性肉芽肿病 (CGD)。
- 2010年代： 随着 PD-1抑制剂 的兴起，IFN-γ 诱导 PD-L1 表达的机制成为研究热点。
参见
参考文献
- ↑ Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J Leukoc Biol. 2004;75(2):163-189.