TNF-α
肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-alpha, TNF-alpha）是一种具有高度多效性的促炎细胞因子，主要由活化的巨噬细胞、单核细胞和 T 细胞分泌。作为免疫应答的“首席预警官”，TNF-alpha 通过与其受体结合，启动包括炎症级联、细胞增殖、分化及程序性细胞死亡（凋亡）在内的多种生物学程序。它是诱发 全身性炎症 和 CRS 的始动因子之一，同时也是类风湿关节炎、克罗恩病等自身免疫性疾病的核心病理驱动力。
分子结构与加工：从细胞膜到体液
TNF-alpha 并非以单一形式存在，其生物活性受蛋白水解修饰的严密调控：
- 跨膜型 TNF (tmTNF)： 最初作为 26 kDa 的 II 型跨膜蛋白表达。它不仅是分泌型的祖先，还作为配体参与细胞间的直接接触信号传导（Juxtacrine）。
- 分泌型 TNF (sTNF)： 由金属蛋白酶 **TACE**（ADAM17）在膜表面切割释放，形成 17 kDa 的单体。在生理液中，sTNF 迅速组装成具有生物活性的非共价同源三聚体。
信号转导：生存与死亡的双重抉择
TNF-alpha 通过两种不同的受体触发完全不同的胞内效应，这种“双向调控”是免疫稳态的关键：
| 特征维度 | TNFR1 (普遍表达) | TNFR2 (主要见于免疫细胞) |
|---|---|---|
| 结构特征 | 含有胞内 死亡结构域 (DD)。 | 无死亡结构域，直接偶联 TRAF。 |
| 下游效应 | 激活 NF-kappaB (生存) 或 Caspases (凋亡)。 | 促进细胞增殖、组织再生、Treg 稳定性。 |
| 生物学意义 | 介导炎症反应与组织损伤。 | 免疫调节、神经保护。 |
临床视角：从“坏死因子”到治疗靶点
TNF-alpha 在现代医学中具有极高的转化价值，其失控或被遏制决定了多种疾病的走向：
- CRS (细胞因子风暴) 中的作用： 在 CAR-T 治疗中，TNF-alpha 通常早于 IL-6 升高。它是炎症反应的“点火器”，诱导内皮细胞活化并产生级联放大的次级因子。
- 自身免疫病的救星： TNF 抑制剂（如恩利、修美乐）彻底改变了类风湿关节炎、强直性脊柱炎和炎症性肠病（IBD）的治疗格局，通过清除循环中的多余 TNF-alpha 来逆转组织破坏。
- 肿瘤的双刃剑： 虽然因其能诱导肿瘤出血性坏死而得名，但在慢性炎症环境下，低浓度的 TNF-alpha 反而能诱导 M2 极化，促进肿瘤的生存与远处转移。
- 急性期反应： TNF-alpha 能够协同 IL-6 作用于肝脏，启动 急性期反应，导致 CRP 等标志物水平上升。
学术参考文献与权威点评
[1] Carswell EA, et al. (1975). An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. PNAS.
[学术点评]：肿瘤肿瘤学领域的里程碑，首次发现了该因子并因其导致的肿瘤坏死现象而命名，开启了现代细胞因子研究。
[2] Aggarwal BB. (2003). Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：系统解析了 TNF 如何通过 TNFR1 和 TNFR2 实现生存与死亡信号的精准切换，是理解免疫信号转导的必读文献。
[3] Tracey KJ, et al. (1986). Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Science.
[学术点评]：揭示了 TNF-alpha（当时称为恶病质素）在介导感染性休克和多器官损伤中的核心作用，为开发 TNF 抑制剂提供了病理依据。