EBV
EBV（Epstein-Barr Virus，EB病毒），学名人类疱疹病毒4型（HHV-4），是疱疹病毒科家族中分布最广泛的成员之一。据估计，全球超过 90% 的成年人都携带该病毒。
EBV 是人类历史上发现的第一个致癌病毒（Oncovirus）。虽然原发感染通常引起良性的传染性单核细胞增多症（“接吻病”），但其潜伏感染与多种恶性肿瘤密切相关，包括鼻咽癌、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤以及部分胃癌。在细胞治疗领域，EBV 编码的潜伏期膜蛋白（如 LMP1, LMP2）是开发肿瘤疫苗和 TCR-T/CAR-T 疗法的理想靶点。
EBV 之所以能致癌，不在于它杀死了细胞，而在于它能让细胞“永生化”（Immortalization）。EBV 进入 B 细胞后，通常不进行裂解性复制，而是建立潜伏感染（Latency），并表达特定的潜伏期蛋白来操纵细胞周期：
| 关键蛋白 | 致癌机制 |
|---|---|
| LMP1 (潜伏膜蛋白1) |
• 模拟受体：LMP1 模拟激活的 CD40 受体，持续激活 NF-κB 和 MAPK 通路，抑制凋亡（上调 Bcl-2）。
• 地位：被认为是 EBV 最主要的癌基因（Oncogene）。
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| EBNA1 (核抗原1) |
• 基因组维护：唯一在所有 EBV 相关肿瘤中都表达的蛋白。它负责将病毒的环状 DNA（Episome）锚定在宿主染色体上，确保病毒随细胞分裂而复制。
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EBV 与不同类型的癌症相关，且在这些癌症中病毒的基因表达模式（潜伏期类型）截然不同：
| 疾病类型 | 特征与机制 |
|---|---|
| 伯基特淋巴瘤 (Burkitt Lymphoma) |
• 发现地：非洲儿童（地方性）。
• 协同作用：EBV 感染配合 c-Myc 基因易位（t8;14），导致 B 细胞疯狂增殖。
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| 鼻咽癌 (NPC) |
• 地域性：中国南方（广东、广西）及东南亚高发。
• 标志物：几乎 100% 的非角化性 NPC 均与 EBV 相关。检测血浆中的 EBV DNA 浓度是早期筛查和预后监测的金标准。
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| 移植后淋巴增殖病 (PTLD) |
• 免疫抑制：在器官移植后使用免疫抑制剂的患者中，由于 T 细胞监控功能丧失，潜伏的 EBV 会重新激活，导致 B 细胞失控增殖。
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由于 EBV 抗原（如 LMP1, LMP2, EBNA1）是外源性病毒蛋白，它们在肿瘤细胞表面的表达具有高度特异性，这使其成为免疫治疗的绝佳靶点，且“脱靶”毒性极低。
- EBV-CTL (特异性 T 细胞)： 从患者（或供者）血液中分离 T 细胞，在体外利用 EBV 抗原肽进行刺激扩增，回输给患者。这是目前治疗复发/难治性 PTLD 和鼻咽癌的有效手段。
- TCR-T / CAR-T： 开发识别 EBV 抗原肽-MHC 复合物的 TCR-T，或者识别 LMP1 的 CAR-T。这类“现货型”细胞产品正在鼻咽癌临床试验中展现潜力。
里程碑文献
[1] Epstein M A, Achong B G, Barr Y M. (1964). Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma. The Lancet.
[历史时刻]：人类首次在肿瘤细胞中直接观察到病毒颗粒，开启了肿瘤病毒学的新纪元。
[2] Young L S, Rickinson A B. (2004). Epstein–Barr virus: 40 years on. Nature Reviews Cancer.
[综述]：系统总结了 EBV 的致癌机制、潜伏期类型及其与不同肿瘤的关系。