EZH2抑制剂
EZH2 抑制剂（EZH2 Inhibitors）是一类靶向 EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2) 酶活性的新型表观遗传治疗药物。EZH2 是多梳抑制复合物 2 (PRC2) 的催化亚基，通过对组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸进行三甲基化（$H3K27me3$）来介导基因沉默。在多种恶性肿瘤中，EZH2 的过度激活或功能增益突变会导致抑癌基因的病理性关闭。EZH2 抑制剂通过竞争性结合 $S$-腺苷甲硫氨酸（SAM）位点，阻断甲基化过程，从而逆转异常的基因压制。临床上，该类药物已在 上皮样肉瘤、滤泡性淋巴瘤 及具有 BAF 复合物突变的实体瘤（如滑膜肉瘤）中取得突破性进展。
分子机制：纠正表观遗传失衡
EZH2 抑制剂通过干扰 PRC2 复合物的催化活性，恢复染色质的开放性，主要通过以下两种逻辑实现抗肿瘤作用：
- 合成致死 (Synthetic Lethality)： 在 SMARCB1 (INI1) 缺失或 ARID1A 突变的肿瘤中，BAF 复合物的功能丧失导致无法有效拮抗 PRC2。这使得此类肿瘤对 EZH2 的抑制极其敏感。抑制 EZH2 可解除对抑癌基因（如 p16INK4A）的过度压制，诱导细胞周期阻滞。
- 纠正功能增益突变： 在生发中心 B 细胞淋巴瘤中，EZH2 常发生 Y641 等位点的活化突变，导致 $H3K27me3$ 水平异常升高。抑制剂可直接降低甲基化水平，诱导淋巴瘤细胞分化或凋亡。
- 重塑肿瘤免疫微环境： EZH2 抑制可上调肿瘤细胞表面的 MHC-I 类分子和趋化因子的表达，增强 T 细胞的浸润和识别能力。
临床景观：代表性药物与适应症
| 通用名 | 获批/在研适应症 | 临床价值与共识 (2025) |
|---|---|---|
| 他泽司他 (Tazemetostat) | 上皮样肉瘤 (SMARCB1缺失型)、复发/难治性滤泡性淋巴瘤 | 首个获 FDA 批准的 EZH2 抑制剂。对于无化疗选择的肉瘤患者具有标志性意义。 |
| Valemetostat (DS-3201) | 成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATL/L)、外周 T 细胞淋巴瘤 | 双重抑制 EZH1/2。在日本已获批用于 ATL，显示出强效的血液肿瘤控制力。 |
| SHR2554 / GSK2816126 | 外周 T 细胞淋巴瘤、前列腺癌、滑膜肉瘤 | 国产/进口在研药物。探索在实体瘤中的联合免疫或化疗方案。 |
治疗策略：精准选择与耐药应对
- 分子筛查： 治疗前应进行 SMARCB1 (INI1) 表达的免疫组化检测或 EZH2 突变检测，这是确保药物有效性的先决条件。
- 联合用药：
1. + 免疫检查点抑制剂 (ICI)： EZH2 抑制可诱导肿瘤“变热”，增加 PD-1/L1 疗效。
2. + 激素疗法： 在前列腺癌和乳腺癌中，EZH2 与激素受体共调控，联用可延缓耐药。 - 耐药机制： 长期使用可能产生 EZH2 催化域的二次突变或激活旁路途径。开发二代 EZH1/2 双重抑制剂或 PROTAC 降解剂是当前的主要应对策略。
关键关联概念
- H3K27me3： EZH2 产生的表观遗传压制标志。
- SMARCB1 (INI1) 缺失： 使用 EZH2 抑制剂的经典分子指征。
- PRC2 复合物： EZH2 所在的蛋白质功能家族。
- 表观遗传协同疗法： EZH2 抑制剂与 HDAC 抑制剂的联合探索。
学术参考文献与权威点评
[1] Gounder M, et al. (2020). Tazemetostat in patients with advanced epithelioid sarcoma with loss of INI1/SMARCB1: an open-label, phase 2 basket study. The Lancet Oncology.
[学术点评]：该研究直接促成了他泽司他的 FDA 获批，确立了“亚基缺失-酶抑制”这一精准医疗范式在肉瘤中的应用。
[2] Knutson SK, et al. (2013). Durable antitumour activity in a SMANCB1-deficient model of rhabdoid tumour with novel EZH2 inhibitor EPZ-6438. PNAS.
[学术点评]：早期关键研究，验证了 EZH2 抑制剂对 BAF 缺陷型肿瘤的合成致死效应。
[3] Maruyama D, et al. (2023). Valemetostat tosylate for relapsed or refractory adult T-cell leukemia/lymphoma. Blood.
[学术点评]：展示了双重抑制 EZH1/2 在难治性血液肿瘤中的卓越疗效，拓宽了该类药物的治疗谱。