HLA-C
HLA-C（Major Histocompatibility Complex, Class I, C），即人类白细胞抗原-C。与它的“兄弟” HLA-A 和 HLA-B 一样，HLA-C 是经典的 MHC-I类分子，负责向 CD8+ T细胞 递呈内源性肽段。然而，HLA-C 在免疫学中具有独特的演化地位和功能分工：它的细胞表面表达水平显著低于 HLA-A/B，其主要角色并非引发强烈的细胞毒性 T 细胞反应，而是作为自然杀伤细胞 (NK细胞) 的主要抑制性配体。HLA-C 通过与 NK 细胞表面的杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (KIR) 相互作用，调控 NK 细胞的“教育”（Education）和活化。在临床上，HLA-C 的基因型（特别是 HLA-C*06:02）是银屑病最强的遗传风险因子；在造血干细胞移植和NK细胞疗法中，HLA-C/KIR 的错配（Mismatch）策略被用来诱导“移植物抗白血病效应” (GvL)。
分子机制：KIR 配体与 NK 细胞教育
HLA-C 的生物学核心在于它与 KIR 家族的精细识别，这种识别基于 HLA-C 重链 $\alpha$1 结构域第 80 位氨基酸的差异，将其划分为两大“表位”组。
- C1 与 C2 分组：
- C1 组 (HLA-C1)： 第 80 位氨基酸为天冬酰胺 (Asn80)。包括 HLA-C*01, *03, *07, *08 等。它们主要结合抑制性受体 KIR2DL2 和 KIR2DL3。
- C2 组 (HLA-C2)： 第 80 位氨基酸为赖氨酸 (Lys80)。包括 HLA-C*02, *04, *05, *06 等。它们特异性结合抑制性受体 KIR2DL1。C2-KIR2DL1 的结合力通常强于 C1-KIR2DL2/3。 - NK 细胞教育 (Licensing)：
在 NK 细胞发育过程中，如果其表面的 KIR 能识别自身的 HLA-C 分子，该 NK 细胞就会获得功能上的“许可”（Licensing），成为有杀伤能力的成熟细胞。反之，如果不表达能识别自身 HLA 的 KIR，NK 细胞通常处于低反应性（Hyporesponsive）状态，以防止自身免疫。 - 表达调控：
HLA-C 的 mRNA 稳定性较差，且与 β2-微球蛋白 的结合较弱，导致其细胞表面密度仅为 HLA-A/B 的 10%。然而，某些 miRNA（如 miR-148a）结合位点的多态性（位于 3'UTR）会显著影响 HLA-C 的表达水平。高表达的 HLA-C 与更强的 HIV 控制能力相关，但也增加了 克罗恩病 的风险。
临床景观：银屑病、移植与艾滋病
HLA-C 的变异不仅影响器官移植的成败，更是自身免疫病和感染性疾病易感性的关键决定因素。
| 疾病/场景 | 关键等位基因/机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 银屑病 (Psoriasis) | HLA-C*06:02 | HLA-C*06:02 是早发型银屑病（I 型）最强的遗传风险因子（PSORS1 基因座）。该等位基因可能呈递特定的自身抗原（如 黑素细胞 的 ADAMTSL5）给 CD8+ T 细胞，引发皮肤炎症。携带者通常发病早、病情重，但对 Ustekinumab（抗 IL-12/23）疗效较好。 |
| HIV/AIDS | 高表达 HLA-C (-35CC) | HLA-C 启动子区的 -35 SNP 决定了表达水平。高表达型 HLA-C 能更有效地向 CTL 呈递 HIV 抗原，并能更好地被 KIR 识别以调控 NK 细胞，从而显著延缓 AIDS 的进程（精英控制者）。 |
| 造血干细胞移植 (HSCT) | HLA-C 错配 | 传统上要求 HLA-A/B/C/DR/DQ 全相合。但在单倍体移植或非亲缘移植中，如果供者 NK 细胞表达的 KIR 无法被受者的 HLA-C 抑制（KIR-配体错配），供者 NK 细胞会被激活，产生移植物抗白血病效应 (GvL)，降低复发率，特别是对于 AML。 |
| 子痫前期 | C2 纯合 / KIR AA | 如果胎儿携带 HLA-C2（来自父亲），而母亲是 KIR AA 基因型（仅含抑制性受体），母体子宫 NK 细胞可能受到过度抑制，导致螺旋动脉重塑不良，增加子痫前期和流产风险。 |
治疗策略：利用“缺失的自我”
针对 HLA-C 的策略主要是利用其对 NK 细胞的抑制作用，通过阻断这一抑制来释放 NK 细胞的杀伤潜能。
- NK细胞疗法供者选择：
在过继性 NK 细胞治疗（Adoptive NK Cell Therapy）中，优先选择与受者 HLA-C 不匹配（KIR-Ligand Mismatch）的供者。
*原理：受者的肿瘤细胞缺乏供者 KIR 所能识别的 HLA-C 配体（Missing Self），导致供者 NK 细胞解除抑制，猛烈攻击肿瘤。 - 抗 KIR 单克隆抗体：
Lirilumab (IPH2102)。
*机制：这是一种免疫检查点抑制剂，特异性阻断 KIR2DL1/2/3 与 HLA-C 的结合。旨在模拟“错配”环境，激活患者自身的 NK 细胞杀伤肿瘤（如 多发性骨髓瘤, AML）。
关键关联概念
- KIR： HLA-C 的受体，NK 细胞功能的“开关”。
- HLA-C*06:02： 银屑病最著名的易感基因。
- 移植物抗白血病效应 (GvL)： 异基因移植中 HLA-C 错配带来的治疗益处。
- C1/C2表位： 基于第 80 位氨基酸的 HLA-C 功能分类。
- MHC-I类分子： HLA-C 的结构家族。
学术参考文献与权威点评
[1] Nair, R.P., et al. (2006). Sequence and haplotype analysis supports HLA-C as the psoriasis susceptibility 1 gene. American Journal of Human Genetics.
[学术点评]：遗传学定论。通过精细定位，最终确认 HLA-C（特别是 *06:02）是 PSORS1 区域内真正的致病基因，排除了附近的 CDSN 等连锁基因。
[2] Ruggeri L, et al. (2002). Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science.
[学术点评]：移植免疫经典。首次证明了在单倍体移植中，供者 NK 细胞的 KIR 与受者 HLA-C 的配体不匹配（KIR-ligand mismatch）可以显著降低 AML 的复发率，开启了利用 NK 同种异体反应性的新时代。
[3] Thomas, R., et al. (2009). HLA-C cell surface expression and control of HIV/AIDS progression. Science.
[学术点评]：感染免疫。揭示了 HLA-C 表达水平的自然变异（受 miR-148a 调控）直接影响 HIV 控制。高表达 HLA-C 的患者进展为 AIDS 更慢，强调了 HLA-C 在病毒免疫中的独特作用。
[4] Hiby, S.E., et al. (2004). Combinations of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success. Journal of Experimental Medicine.
[学术点评]：生殖免疫。发现了母体 KIR 基因型与胎儿 HLA-C 基因型的特定组合（AA + C2）会显著增加子痫前期的风险，揭示了母胎界面的免疫平衡机制。
[5] Parham, P. (2005). MHC class I molecules and KIRs in human history, health and survival. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：权威综述。Peter Parham 深入探讨了 HLA-C 与 KIR 协同进化的历史，以及这种多态性如何塑造了人类对疾病的易感性。