HLA-A
HLA-A 是人类主要组织相容性复合体（MHC）I 类基因簇中多态性最高、表达量最丰富的三个经典位点之一（另外两个是 HLA-B 和 HLA-C）。它编码 HLA-I 分子的重链（α链），主要负责向 CD8+ T 细胞 呈递抗原肽。在细胞免疫治疗领域，HLA-A 具有至高无上的地位，因为全球最广泛使用的 TCR-T 靶点限制性等位基因——HLA-A*02:01——即属于该位点。此外，HLA-A 位点的杂合性丢失 (LOH)是肿瘤逃避免疫监视最常见的遗传学机制之一。
分子机制：锚定残基与“肽指纹”
不同的 HLA-A 等位基因之所以能呈递不同的抗原，是因为其肽结合槽（Peptide Binding Groove）的结构不同。每个 HLA-A 分子都有其特定的肽结合基序 (Motif)，通过识别抗原肽两端的特定“锚定残基”来固定抗原：
- HLA-A*02:01： 偏好结合 9 肽。其特征是 2 号位为亮氨酸（L）或甲硫氨酸（M），末端位为缬氨酸（V）或亮氨酸（L）。这决定了哪些肿瘤新抗原能被呈递。
- HLA-A*24:02： 偏好 2 号位为酪氨酸（Y），末端为苯丙氨酸（F）或亮氨酸（L）。这是亚洲人群特有的高频基序。
- 临床意义： 在设计 TCR-T 时，必须针对特定的 HLA-A 亚型筛选 TCR。针对 A*02 开发的药物，对 A*24 患者完全无效，反之亦然。
流行病学：TCR-T 靶点选择的指南针
| HLA-A 等位基因 | 中国人群频率 | 药物开发价值 |
|---|---|---|
| HLA-A*02:01 | ~10-15% (北方略高) | 全球金标准： 欧美人群高达 40-50%。现有 TCR-T 药物大多针对此亚型（如 afami-cel）。 |
| HLA-A*11:01 | ~20-30% (南方极高) | 中国特色： 华南及东南亚人群的主流亚型，是针对性开发（如 EBV 相关肿瘤）的蓝海。 |
| HLA-A*24:02 | ~15-20% | 东亚共性： 在日本极其普遍 (~60%)，在中国亦常见。 |
| HLA-A*33:03 | ~5-10% | 需警惕药物安全性：与别嘌呤醇引起的严重皮疹（SJS/TEN）相关。 |
病理视窗：HLA-A 杂合性丢失 (LOH)
在肿瘤进化过程中，如果某个 HLA-A 等位基因（例如 A*02:01）正好负责呈递关键的新抗原，肿瘤细胞往往会通过染色体缺失机制，特异性地丢弃该等位基因：
- 隐形机制： 发生 LOH 后，虽然肿瘤细胞表面仍有其他 HLA 分子（如 A*11, B*44），但 T 细胞识别的那个特定“窗口”关闭了，导致 TCR-T 无法识别，PD-1 抑制剂失效。
- 检测挑战： 常规的免疫组化（IHC）很难发现 LOH，因为抗体通常识别所有 HLA-A 分子。必须使用基于 NGS 的 HLA 测序和拷贝数变异分析才能确诊。
学术参考文献与权威点评
[1] McGranahan N, et al. (2017). Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution. Cell.
[学术点评]：开创性研究，揭示了 HLA LOH 是肺癌晚期免疫逃逸的主要驱动力，强调了等位基因特异性检测的重要性。
[2] Gonzalez-Galarza FF, et al. (2020). Allele frequency net database (AFND) 2020 update. Nucleic Acids Research.
[学术点评]：全球 HLA 等位基因频率的权威数据库，是设计广谱 TCR-T 产品的必备工具。
[3] Rammensee H, et al. (1995). MHC ligands and peptide motifs: first listing. Immunogenetics.
[学术点评]：系统定义了 HLA-A*02 等主要亚型的肽结合基序，奠定了 T 细胞表位预测的基础。