HLA-A*02:01
HLA-A*02:01 是 HLA-A 基因座中最常见、研究最深入的一个等位基因（Allele）。它是全球范围内（尤其是高加索人群）频率最高的 HLA-I 类分子亚型，因此成为了绝大多数 TCR-T 细胞治疗、多肽疫苗及双特异性抗体（如 Tebentafusp）的首选开发靶点。从生化结构上看，HLA-A*02:01 对抗原肽具有严苛的选择性，主要呈递 9 氨基酸长度的短肽，其结合槽要求肽段的 2 号位和末端位必须是特定的疏水性氨基酸（锚定残基）。
分子机制：严苛的“疏水性口袋”
HLA-A*02:01 之所以成为研究最透彻的分子，是因为其晶体结构揭示了经典的肽结合基序 (Peptide Motif)。抗原肽必须具备两个关键的“锚定残基”才能嵌入其结合槽（B 口袋和 F 口袋）：
- P2 位（2 号氨基酸）： 必须是 亮氨酸 (L) 或 甲硫氨酸 (M)。这一位置的氨基酸侧链深埋入 HLA 分子的 B 口袋。
- PΩ 位（C 末端氨基酸）： 通常是 9 号位，必须是 缬氨酸 (V) 或 亮氨酸 (L)。
- 药物设计启示： 在筛选 TCR-T 的靶点（如 KRAS G12D）时，如果突变肽段不符合上述 A*02:01 的锚定规则，它就无法被呈递，也就无法作为 A*02:01 阳性患者的治疗靶点。
流行病学：药物覆盖率的计算
| 人群 | 频率 (Phenotype Freq) | 商业化启示 |
|---|---|---|
| 高加索人 (欧美) | ~45% - 50% | 主要市场。绝大多数 FDA 获批或临床阶段的 TCR 药物都针对此亚型。 |
| 中国人 (汉族) | ~9% - 14% | 覆盖率较低。在中国开发 TCR-T 需同时布局 HLA-A*11:01 (~30%) 和 A*24:02。 |
| 非裔人群 | ~10% - 20% | 在多种族临床试验中，需注意入组困难的问题。 |
临床应用：经典靶点对
HLA-A*02:01 的“统治力”体现在它拥有一系列经过临床验证的黄金靶点组合：
- NY-ESO-1 (157-165)： 序列为 SLLMWITQC。这是 TCR-T 领域最经典的靶点，用于治疗滑膜肉瘤和黑色素瘤。
- gp100 (280-288)： 序列为 YLEPGPVTA。这是全球首款获批的 TCR 双特异性抗体（Kimmtrak）的靶点，用于治疗葡萄膜黑色素瘤。
- HPV E7 (11-19)： 序列为 YMLDLQPET。针对 HPV 阳性宫颈癌和头颈癌的 TCR-T 多以此为靶点。
学术参考文献与权威点评
[1] D'Angelo SP, et al. (2018). Afamitresgene autoleucel (afami-cel) for advanced synovial sarcoma. Nature Medicine.
[学术点评]：针对 HLA-A*02:01/MAGE-A4 的 TCR-T 疗法，证明了该等位基因作为实体瘤治疗入口的有效性。
[2] Nathan, P., et al. (2021). Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：Tebentafusp (Kimmtrak) 的成功标志着针对 HLA-A*02:01 限制性抗原的 TCR 融合蛋白疗法正式进入临床一线。
[3] Chandran SS, Klebanoff CA. (2019). T cell receptor-based cancer immunotherapy. Immunological Reviews.
[学术点评]：综述了 TCR-T 开发中对 HLA-A*02 依赖的现状，以及向其他等位基因（如 A*11）拓展的必要性。