MHC-I 类分子
MHC-I 类分子（MHC Class I molecules），在人类中称为 HLA-I 类分子（Human Leukocyte Antigen），是一类广泛表达于几乎所有有核细胞表面的糖蛋白。其核心功能是向 CD8+ T 细胞 呈递内源性抗原肽（如病毒蛋白片段、突变产生的新抗原）。MHC-I 类分子与抗原肽的复合物构成了 T 细胞受体（TCR）识别的“第一信号”。在肿瘤免疫中，肿瘤细胞通过下调 MHC-I 类分子的表达来“隐身”，从而逃避 CTL 的杀伤，这是导致免疫检查点抑制剂耐药的主要机制之一，也是 NK 细胞 “缺失自我（Missing Self）”识别的生物学基础。
呈递机制：细胞内的“质检流水线”
MHC-I 呈递的是内源性抗原（即细胞自己合成的蛋白），这一过程就像是对细胞内部健康状况的实时播报：
- 蛋白酶体降解： 胞浆内的病毒蛋白或突变蛋白被泛素标记，送入蛋白酶体切割成短肽片段。
- TAP 转运： 短肽通过内质网膜上的 TAP 转运体 (TAP1/TAP2) 被泵入内质网腔。
- 复合物组装： 在内质网中，MHC-I 重链与 Beta-2 微球蛋白 组装，并装载合适长度的抗原肽。只有成功结合了肽段的 MHC-I 分子才足够稳定，能够通过高尔基体被运输到细胞膜表面。
双轨制：MHC-I 与 MHC-II 的分工
| 特征 | MHC-I 类分子 | MHC-II 类分子 |
|---|---|---|
| 主要分布 | 所有有核细胞 | 专职 APC (DC, B 细胞, 巨噬细胞) |
| 识别受体 | CD8 (杀伤性 T 细胞) | CD4 (辅助性 T 细胞) |
| 抗原来源 | 内源性 (病毒、肿瘤突变) | 外源性 (吞噬的细菌、毒素) |
| 结合槽结构 | 封闭式 (容纳 8-10 AA) | 开放式 (容纳 13-18+ AA) |
临床景观：肿瘤逃逸与细胞治疗
MHC-I 的表达水平直接决定了免疫系统能否“看见”肿瘤，这对疗法选择至关重要：
- 免疫逃逸 (Immune Escape)： 约 40%-90% 的人类肿瘤存在 MHC-I 下调。常见原因包括 Beta-2 微球蛋白 基因突变或杂合性丢失 (LOH)。这使得肿瘤对 TCR-T 疗法和 PD-1 抑制剂产生耐药，因为 T 细胞找不到靶点。
- CAR-T 的优势： 嵌合抗原受体 (CAR) 直接识别肿瘤表面抗原，不依赖 MHC-I 呈递。因此，对于 MHC-I 丢失的复发难治性肿瘤，CAR-T 往往比 TCR-T 更具优势。
- NK 细胞的替补： 免疫系统演化出了备用机制——NK 细胞。NK 细胞通过“缺失自我”机制专门杀伤那些 MHC-I 低表达的细胞。因此，MHC-I 丢失的肿瘤虽然逃过了 T 细胞，却可能对 NK 细胞疗法敏感。
学术参考文献与权威点评
[1] Neefjes J, et al. (2011). The cell biology of antigen presentation by MHC class I and II molecules. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：系统综述了 MHC-I 分子从合成、肽装载到膜表面表达的精细细胞生物学过程。
[2] Garrido F, et al. (2016). The urgent need to recover MHC class I in cancers for effective immunotherapy. Current Opinion in Immunology.
[学术点评]：强调了 MHC-I 缺失是免疫治疗失败的核心原因，并讨论了恢复 MHC-I 表达的策略。
[3] Zaretsky JM, et al. (2016). Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：临床实证研究，发现 B2M 基因（MHC-I 的轻链）突变是导致 PD-1 治疗获得性耐药的关键机制。