HLA-I 类分子
HLA-I 类分子（Human Leukocyte Antigen Class I），即人类的 MHC-I 类分子，是一组由人类 6 号染色体短臂（6p21.3）上的基因群编码的细胞表面糖蛋白。HLA-I 分子分为经典型（HLA-A, HLA-B, HLA-C）和非经典型（HLA-E, F, G）。它们具有极高的多态性（Polymorphism），构成了每个人的“生物学身份证”。在临床应用中，HLA-I 不仅是器官移植配型的核心指标，更是 TCR-T 细胞治疗 的关键限制因素——T 细胞受体只能识别特定 HLA 等位基因（如 HLA-A*02:01）呈递的抗原。
遗传密码：多态性与共显性
HLA 是人类基因组中多态性最丰富的区域，这种多样性是群体抵御不同病原体的基础，但也给医疗带来了挑战：
- 极高的多态性： HLA 基因在不同个体间存在巨大的序列差异，目前已知的等位基因超过 20,000 种。这意味着在非血缘关系人群中找到两个 HLA 完全匹配个体的概率极低。
- 共显性表达： 每个人分别从父母继承一套单倍型（Haplotype）。细胞表面同时表达来自父亲和母亲的 HLA-A、B、C 分子（共 6 种）。这种机制最大化了细胞呈递抗原的种类，增强了免疫防御。
- 命名规则： 例如 HLA-A*02:01。其中“A”代表基因座，“02”代表血清学抗原组别，“01”代表具体的 DNA 等位基因序列。
分子图谱：经典与非经典
| 分类 | 代表基因 | 生理功能 |
|---|---|---|
| 经典 HLA-I 类 | HLA-A, B, C | 抗原呈递： 结合内源性短肽，激活 CD8+ T 细胞。多态性极高。 |
| 非经典 HLA-I 类 | HLA-E, F, G | 免疫调节： 多态性低。HLA-G 在母胎界面高表达，抑制 NK 细胞，保护胎儿不被母体排斥；也被肿瘤利用进行免疫逃逸。 |
| MICA/MICB | MICA, MICB | 应激信号： 不呈递抗原，但在应激或癌变细胞上表达，作为 NKG2D 配体激活 NK 细胞。 |
临床视窗：TCR-T 的“入场券”
HLA 的分型直接决定了细胞治疗的适用人群，这是 CAR-T 与 TCR-T 的根本区别：
- HLA 限制性 (HLA Restriction)： TCR-T 细胞识别抗原必须依赖特定的 HLA 分子。例如，针对 NY-ESO-1 的 TCR-T 药物通常设计为识别“HLA-A*02:01-抗原肽复合物”。因此，该药物仅适用于 HLA-A*02:01 阳性（约占中国人群 10-20%，欧美 40-50%）的患者，其他人无法使用。
- 杂合性丢失 (LOH)： 肿瘤细胞常发生 HLA 基因所在的染色体片段丢失。如果丢失的是呈递新抗原的那个 HLA 等位基因，肿瘤就能成功“隐形”，导致 TCR-T 或 PD-1 治疗耐药。
- 移植排斥： 在造血干细胞移植中，HLA 不匹配会导致严重的移植物抗宿主病 (GvHD)。但在“半相合移植”中，利用 NK 细胞对不匹配 HLA 的杀伤作用（KIR 不匹配），反而能产生更强的移植物抗白血病效应（GVL）。
学术参考文献与权威点评
[1] Bjorkman PJ, et al. (1987). Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2. Nature.
[学术点评]：诺贝尔奖级工作，首次解析了 HLA-A2 的晶体结构，揭示了肽结合槽的奥秘。
[2] Garrido F, Aptsiauri N. (2019). "Hard" and "soft" loss of HLA class I expression in cancer cells. Immunology Today.
[学术点评]：深入分析了肿瘤通过 HLA 突变（硬丢失）或下调（软丢失）逃避 T 细胞杀伤的机制。
[3] Chandran SS, Klebanoff CA. (2019). T cell receptor-based cancer immunotherapy: Emerging efficacy and pathways of resistance. Immunological Reviews.
[学术点评]：讨论了 HLA 限制性如何影响 TCR-T 疗法的广谱性，以及 LOH 作为主要耐药机制的对策。