NK 细胞
NK 细胞（Natural Killer Cells）是天然免疫系统的重要组成部分，约占外周血淋巴细胞总数的 5%-15%。与 T 细胞不同，NK 细胞无需预先致敏或 MHC 分子 提呈抗原，即可直接识别并杀伤肿瘤细胞或受病毒感染的细胞。其活化受表面抑制性受体与活化受体的精密调节。在 过继性细胞治疗 领域，NK 细胞因具有较低的 GvHD 风险和高效的 ADCC 效应，被视为开发“现货型”（Off-the-shelf）CAR-NK 疗法的理想底盘，是实现大规模块速应用的核心突破点。
分子生化：免疫识别的“丢失自我”逻辑
NK 细胞的精准识别不依赖抗原提呈，而是通过表面受体信号的综合评定：
- 丢失自我 (Missing Self) 假说： 正常细胞表达 HLA-I 分子，结合 NK 细胞表面的抑制性受体（如 KIR），产生“制动”信号。肿瘤细胞常通过下调 HLA-I 逃避 T 细胞监控，但这会导致 NK 细胞抑制信号丢失，从而诱导杀伤。
- 诱导自我 (Induced Self)： 肿瘤细胞在应激下高表达 MICA/B，这些配体结合 NK 表面的 NKG2D 活化受体，产生强烈的“油门”信号，克服抑制信号。
- ADCC 效应： 通过表面高表达的 CD16 识别抗体修饰的靶细胞。在 Fc 效应功能 作用下，NK 细胞对 利妥昔单抗 等抗体药物介导的杀伤具有决定性贡献。
功能景观：在细胞治疗平台中的优势分析
| 特性维度 | T 细胞 (CAR-T) | NK 细胞 (CAR-NK) |
|---|---|---|
| 识别机制 | MHC 限制性 | 非 MHC 限制性 |
| GvHD 风险 | 高（异体回输需编辑） | 极低（天然具备安全性） |
| 安全性 (CRS) | 高频率，细胞因子风暴。 | 释放 IFN-gamma 等，CRS 风险低。 |
| 现货化潜力 | 中（依赖基因编辑技术） | 高（可大批量生产） |
转化医学：提升 CAR-NK 浸润与杀伤效能
作为 神州健华 (SinoCellGene) 的研发重点，NK 细胞在 肿瘤微环境 (TME) 中的表现是成功的关键：
- 重塑代谢记忆： NK 细胞易在 TME 缺氧环境下失活。通过 Akt 抑制剂 或 JAK 抑制剂 微调，可以维持 NK 的“记忆样”（Memory-like）表型，显著延长其存活。
- 自分泌细胞因子强化： 在 CAR-NK 中敲入 IL-15 基因，实现自我支持，不再依赖外源因子，大幅增强对实体瘤的持久浸润。
- 双特异性 Engager： 利用 NK 细胞接合器 (BiKE) 同时靶向肿瘤抗原和 CD16，强效诱导 ADCC，实现精准“集火”杀伤。
学术参考文献与权威点评
[1] Kiessling R, et al. (1975). "Natural" killer cells in the mouse. European Journal of Immunology.
[学术点评]：NK 细胞的发现文献，正式将非致敏杀伤这一概念引入现代免疫学。
[2] Vivier E, et al. (2011). Innate or adaptive immunity? The example of natural killer cells. Science.
[学术点评]：系统论述了 NK 细胞在天然与获得性免疫交汇处的独特地位及其记忆功能。
[3] Liu E, et al. (2020). Use of CAR-transduced natural killer cells in CD19-positive lymphoid tumors. NEJM.
[学术点评]：里程碑式的临床试验，证实了异体 CAR-NK 治疗极高的安全性和有效性。