Akt 抑制剂
Akt 抑制剂（Akt Inhibitors）是一类靶向调节蛋白激酶 B（PKB/Akt）活性的分级小分子药物。Akt 作为 PI3K-Akt-mTOR 信号通路的核心节点，调控着细胞增殖、蛋白质合成、葡萄糖代谢及凋亡抑制。由于 PTEN 缺失或 PI3K 突变导致的 Akt 异常激活普遍存在于多种实体瘤中，Akt 抑制剂已成为 精准肿瘤学 的研发热点。此外，在 免疫细胞工程 中，通过对 Akt 信号的精准“刹车”，可以有效防止 CAR-T 或 CAR-Treg 细胞的终末分化，从而显著提升细胞产品的体内存续性。
药理机制：双向阻断生存与代谢信号
[Image showing Akt inhibition affecting glucose metabolism and apoptosis via FoxO and mTOR]
Akt 抑制剂通过干扰 PH 结构域 与磷脂酰肌醇的结合或阻断激酶域的 ATP 催化位点，产生以下效应：
- 代谢下调： 抑制 Akt 介导的 GLUT1 膜易位和糖酵解，切断肿瘤细胞的能量供应。
- 诱导凋亡： 解除对 Bad、Caspase-9 及 FoxO 转录因子 的磷酸化抑制，激活细胞内源性凋亡程序。
- 蛋白合成抑制： 通过 TSC2 阻断下游 mTORC1 信号，减少蛋白质翻译。
临床应用：从乳腺癌突破到前列腺癌探索
目前，Akt 抑制剂已从基础研究跨越至基于生物标志物的临床获批阶段：
| 代表药物 | 核心适应症 | 突变背景 (Biomarker) |
|---|---|---|
| Capivasertib | HR+/HER2- 晚期乳腺癌。 | PIK3CA / AKT1 / PTEN 变异。 |
| Ipatasertib | 转移性去势抵抗性前列腺癌。 | PTEN 蛋白缺失（免疫组化）。 |
| MK-2206 | 实体瘤及血液肿瘤（临床试验中）。 | 泛 Akt 变构抑制研究。 |
免疫工程：Akt 抑制与 T 细胞持久性的重塑
在 **首席科学家** 的视野中，Akt 抑制剂正被赋予新的身份——细胞疗法的效能增强剂：
- 维持干性： 在体外扩增阶段短暂使用 Akt 抑制剂，可以显著增加 Tscm (干细胞样记忆 T 细胞) 的比例。这类细胞具有极强的二次扩增能力。
- 逆转竭耗： 高强度的 Akt 信号会驱动 T 细胞走向 终末分化。通过抑制 Akt，可以重塑染色质的可及性，使 T 细胞在 肿瘤微环境 (TME) 中更耐受应激。
- CAR-Treg 优化： 对于 CAR-Treg，Akt 抑制有助于维持 Foxp3 的高水平表达，确保抑制功能的稳定性及在复杂炎症环境下的长效存续。
学术参考文献与权威点评
[1] Turner NC, et al. (2023). Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. NEJM.
[学术点评]：CAPItello-291 研究证实了 Akt 阻断在克服内分泌耐药中的核心地位。
[2] Urak R, et al. (2017). Ex vivo Akt inhibition uncouples effector differentiation from expansion for adoptive immunotherapy. JCI Insight.
[学术点评]：揭示了 Akt 信号在 T 细胞分化中的“分水岭”作用，为工程化细胞的质量控制提供了生化工具。
[3] Vanhaesebroeck B, et al. (2012). The PI3K-Akt-mTOR pathway as a target for cancer therapy. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：系统论述了该通路对代谢与生长的多重调控，并预警了高血糖等反馈性毒性的管理逻辑。