NANOG
NANOG（Nanog Homeobox），得名于凯尔特神话中的永生之地“Tír na nÓg”，是维持胚胎干细胞（ESCs）多能性和自我更新能力的关键转录因子。它属于同源异型盒（Homeobox）家族，作为多能性基因网络的“守门人”，其表达水平直接决定了细胞是维持未分化状态还是走向分化。在肿瘤学研究中，NANOG 的异常激活是肿瘤干细胞获取化疗耐药、增强侵袭力及维持谱系可塑性的核心机制之一。2025 年的最新共识认为，NANOG 不仅是恶性肿瘤预后不良的标志物，更是开发针对肿瘤干性“合成致死”疗法的重要靶点。
分子机制：多能性网络的终末效应器
NANOG 的功能建立在与其他核心因子的协同以及对多种信号通路的整合之上：
- 核心环路（Core Circuitry）： NANOG 与 OCT4 和 SOX2 共同结合在自身及彼此的启动子上，形成自调节的正反馈环路。它是该网络中唯一一个即使没有外部信号刺激也能独立维持细胞多能性的因子（独立于 LIF/STAT3 信号）。
- 染色质重塑： NANOG 招募并与组蛋白修饰酶、核小体重塑和去乙酰化酶（NuRD）复合物相互作用，通过维持特定区域的开放状态（如启动子去甲基化）来阻断内胚层和外胚层的定向分化基因表达。
- 肿瘤内协同： 在恶性转化中，NANOG 被 Wnt/β-catenin 通路异常激活。高水平的 NANOG 会上调 ABC 转运蛋白，增强细胞的药物外排能力，并抑制凋亡前体蛋白，导致肿瘤产生显著的耐药性。
- 谱系可塑性驱动： NANOG 通过协同 SOX2 下调管腔特征基因，赋予肿瘤细胞向神经内分泌或其他原始表型转化的能力，是 NEPC 等耐药表型出现的生化推手。
临床景观：预后标志物与癌性演变
| 癌种/场景 | 变异与表达特征 | 医学意义 |
|---|---|---|
| 三阴性乳腺癌 (TNBC) | NANOG/OCT4 双阳性 | 预示着极高的术后早期复发和脑转移风险，标志着 肿瘤干细胞 群体的极度扩张。 |
| 肝细胞癌 (HCC) | IL-6/STAT3 通路过激活 | NANOG 表达量是评估索拉非尼（靶向药）耐药性的关键指标，且与微血管侵犯高度正相关。 |
| 生殖细胞肿瘤 | 细胞核弥漫强阳性 | 与 OCT4 联用，作为诊断原位生殖细胞肿瘤（GCNIS）及精原细胞瘤的金标准。 |
治疗策略：封堵肿瘤的“干性”源头
- RNA 干扰与 ASO 疗法： 利用反义寡核苷酸（ASOs）或 siRNA 靶向沉默 NANOG mRNA。实验证明该方法可使对 顺铂 耐药的肿瘤细胞重新恢复药敏。
- 信号阻断策略： 由于 NANOG 受到 Wnt、Hedgehog 通路的精密调控，使用 Wnt 抑制剂可间接大幅下调 NANOG 表达，破坏肿瘤干细胞的生态位。
- 核定位干扰： 研究发现某些小分子可以阻断 NANOG 的核输入过程。使其留在胞质而无法作为转录因子发挥作用，从而诱导肿瘤细胞发生终末分化。
- 免疫靶向： 针对 NANOG 衍生肽的抗肿瘤疫苗已在早期临床中展示出针对富含干细胞肿瘤的免疫激活潜能。
关键关联概念
- OCT4 / SOX2： NANOG 的顶级调控伙伴。
- 肿瘤干细胞： NANOG 展现促癌活性的核心细胞载体。
- 谱系可塑性： NANOG 介导的细胞表型灵活转换能力。
- 山中因子： NANOG 常作为其补充因子以显著提高 iPSCs 的诱导效率。
学术参考文献与权威点评
[1] Chambers I, et al. (2003). Functional expression cloning of Nanog, a pluripotency sustaining factor in embryonic stem cells. Cell.
[学术点评]：该研究首次鉴定并命名了 NANOG，并证明其在没有 LIF 信号的情况下仍能维持干细胞的多能性。
[2] Mitsui K, et al. (2003). The homeoprotein Nanog is required for maintenance of pluripotency in mouse epiblast and ES cells. Cell.
[学术点评]：与 Chambers 同期发表，确立了 NANOG 作为早期胚胎内细胞团分化“阻断器”的分子模型。
[3] Jeter CR, et al. (2015). NANOG in cancer stem cells and its clinical implications. Stem Cells.
[学术点评]：权威临床综述。详尽论述了 NANOG 在肿瘤干细胞自我更新、耐药及表观遗传重构中的多重角色。