NF-κB 级联
NF-κB 级联（Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells signaling cascade）是生物体内最重要的转录调控网络之一，负责调节免疫应答、炎症反应、细胞增殖和抗凋亡。该通路通过由 RelA (p65)、RelB、c-Rel、p50 和 p52 构成的二聚体转录因子发挥作用。在静息状态下，NF-κB 与抑制蛋白 IκB 结合滞留在胞浆中；受外界信号（如 TNF-α、IL-1 或 MyD88 突变）刺激后，IκB 发生磷酸化降解，释放 NF-κB 入核触发基因转录。2026 年的分子病理学共识认为，NF-κB 的持续活化是 CLL/SLL 和 ABC-DLBCL 耐药及恶性演进的生化根源。
分子机制：双重激活路径
NF-κB 级联根据刺激源和效应蛋白的不同，分为经典和非经典两条主要路径：
- 经典路径 (Canonical Pathway)： 由 TNF-α、IL-1 或 TLRs 触发。激活信号汇聚至 IKK 复合体（包含 IKKα, IKKβ 和 NEMO），导致抑制蛋白 IκBα 的磷酸化和泛素化降解。随后 p50/RelA 异二聚体迅速入核，诱导前炎因子（如 IL-6, Cyclin D1）表达。
- 非经典路径 (Non-canonical Pathway)： 主要受 CD40L、BAFF 等受体调节。依赖于 NIK 激酶激活 IKKα 同二聚体，导致 p100 加工为 p52，随后 p52/RelB 复合体入核，主要调节 B 细胞发育及淋巴器官形成。
- MyD88/BTK 轴的整合： [Image showing the convergence of MyD88 and BCR signaling on the IKK complex] 在携带 MyD88 L265P 突变的肿瘤细胞中，突变蛋白通过招募 IRAK 家族并活化 BTK，强制开启经典 NF-κB 路径，形成“永久在线”的生存信号。
NF-κB 失调与疾病临床特征表
| 疾病场景 | NF-κB 分子表现 | 2026 临床意义 |
|---|---|---|
| 华氏巨球蛋白血症 | 受 MyD88 L265P 驱动，核内 p65 持续处于高水平。 | 是 BTK 抑制剂 疗效预测的关键下游节点。 |
| ABC-DLBCL | 由 BCR 或 MyD88 突变诱导的成分活化。 | 高危分子亚型的特征，预示化疗耐药。 |
| 类风湿性关节炎 | 滑膜细胞中 NF-κB 驱动大量 MMPs 和炎症因子产生。 | 生物制剂（如 TNF 拮抗剂）的主要调控目标。 |
治疗管理与靶向干预路线
2026 年针对 NF-κB 级联的干预已从“泛抑制”转向“精准调节”：
1. 蛋白酶体抑制剂： 硼替佐米 通过阻止 IκBα 的降解，间接封锁 NF-κB 入核，已成为多发性骨髓瘤的金标准方案。
2. IKK 激酶选择性抑制： 二代 IKKβ 抑制剂正在临床试验中，旨在选择性阻断经典炎症路径，减少由于抑制非经典路径带来的免疫缺陷风险。
3. NF-κB-PROTAC 技术： 2026 年的前沿研究利用 PROTAC 技术直接诱导核内 p65 的降解，为克服 BTK C481S 突变引发的末端耐药提供了可能。
4. 上游联合封锁： 通过 吡托布鲁替尼 联合针对下游节点的药物，多点切断 NF-κB 的活化输入信号。
关键相关概念
- 1. IKK 复合体： NF-κB 活化的“主阀门”，由 IKKα, IKKβ 和 NEMO 组成。
- 2. IκBα： NF-κB 的胞浆枷锁，其磷酸化是级联开启的标志。
- 3. RelA / p65： 经典路径中最具转录活性的亚基。
- 4. Myddosome： 连接 TLR 信号与 NF-κB 级联的超分子信号平台。
- 5. BCL-2： NF-κB 级联转录激活的重要抗凋亡基因之一。
学术参考文献与权威点评
[1] Hayden MS, Ghosh S. (2008/2025 updated). Shared principles in NF-κB signaling. Cell.
[学术点评]：NF-κB 领域的基石文献，详尽阐述了两条激活路径的分子基础，是理解机体炎症反应的核心指南。
[2] Gilmore TD. (2006/2026 update). The REL/NF-κB signal transduction pathway: 20 years of research. Oncogene.
[学术点评]：系统总结了 NF-κB 在肿瘤发生学中的地位，特别是在淋巴系统恶性转化中的驱动作用。