IL-1
IL-1（Interleukin-1，白细胞介素-1）是先天免疫系统中处于最上游的促炎细胞因子家族，被誉为机体的“警报素”（Alarmin）。它主要由激活的单核/巨噬细胞产生，不仅负责启动急性期反应（发热、疼痛），还在细胞治疗的副反应管理中占据核心地位。特别是 IL-1beta，其生物活性受到炎症小体（Inflammasome）和 Caspase-1 的严密调控。在 CAR-T 疗法引发的并发症中，IL-1 被证实是导致严重神经毒性（ICANS）的关键介质，这一发现改变了临床对细胞因子风暴的干预策略。
双重面孔：IL-1α 与 IL-1β
虽然结合同一受体（IL-1R1），但 IL-1 家族的两个主要激动剂在生物学行为上截然不同：
- IL-1alpha（定点警报）： 即使以前体形式存在也具有生物活性。它通常不分泌，而是作为膜结合蛋白或在细胞坏死时释放，充当“危险信号”（Alarmin），警示局部组织损伤并启动无菌性炎症。
- IL-1beta（全身风暴）： 以前体（pro-IL-1beta）形式合成，无活性。必须经过激活的炎症小体（如 NLRP3）招募 Caspase-1 进行剪切后，成熟体才被分泌到胞外。它是导致发热、低血压及 CRS 的主要循环介质。
在 CAR-T 与 MSC 疗法中的关键角色
IL-1 是连接固有免疫与适应性免疫的桥梁，在现代细胞治疗中是一把典型的“双刃剑”：
- CAR-T 神经毒性 (ICANS) 的元凶： 研究表明，CAR-T 细胞诱导单核细胞产生的 IL-1（而非 IL-6）是导致血脑屏障破坏和神经毒性的主因。在临床上，对于托珠单抗无效的严重脑病，Anakinra（IL-1受体拮抗剂）常显示出挽救性疗效。
- MSC 的“激活剂”： 在 MSC赋能 过程中，低浓度的 IL-1 与 TNF-alpha 协同作用，能诱导 MSC 表达 COX-2 并分泌 PGE2，这是 MSC 发挥免疫调节功能的重要辅助信号。
CRS 风暴中的双雄对比：IL-1 vs IL-6
| 特征维度 | IL-1 (上游始动) | IL-6 (下游放大) |
|---|---|---|
| 产生时序 | CRS 极早期 (数小时内) | 稍晚 (随 IL-1/TNF 升高) |
| 来源细胞 | 主要是宿主巨噬细胞 | 内皮细胞、成纤维细胞、T细胞 |
| 临床毒性关联 | 神经毒性 (ICANS) | 血管渗漏、低血压 (CRS) |
| 阻断药物 | Anakinra (重组 IL-1Ra) | Tocilizumab (IL-6R 抗体) |
参考文献与学术点评
[1] Dinarello C A. (1984). Interleukin-1 and the pathogenesis of the acute-phase response. NEJM.
[学术点评]：IL-1 之父 Charles Dinarello 的奠基之作，系统阐述了 IL-1 作为内源性致热原的生物学功能。
[2] Giavazzi R, et al. (2018). IL-1 blockade mitigates high-dose IL-2 toxicity... and CAR T-cell induced CRS. PNAS.
[学术点评]：关键的转化医学研究，证明了阻断 IL-1 可在不影响 CAR-T 抗肿瘤疗效的前提下，显著减轻 CRS 和神经毒性。
[3] Schroder K, Tschopp J. (2010). The inflammasomes. Cell.
[学术点评]：详细解析了 NLRP3 炎症小体如何调控 IL-1beta 的成熟与释放，为开发上游抑制剂提供了靶点。