炎症小体
炎症小体（Inflammasome）是固有免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）胞质内的一种多蛋白复合物，被誉为细胞内的“分子警报器”。它负责识别病原体相关分子模式（PAMPs）或宿主来源的危险信号（DAMPs，如尿酸结晶、ATP），随后组装并激活效应蛋白 Caspase-1。这一过程不仅导致促炎因子 IL-1beta 和 IL-18 的成熟与释放，还会切割 GSDMD 蛋白诱发细胞焦亡（Pyroptosis）。在细胞治疗并发症中，过度活化的炎症小体是导致CRS和组织损伤的风暴中心。
组装机制：三步走的精密调控
以研究最深入的 NLRP3 炎症小体为例，其激活需要两个独立的信号步骤，这种“双保险”机制防止了免疫系统的误触：
- 信号 1：预激（Priming）： 通过 TLRs（如识别 LPS）激活 NF-kB 通路，上调 NLRP3 蛋白和 pro-IL-1beta 前体的表达量。这是“备弹”阶段。
- 信号 2：激活（Activation）： 细胞感知代谢紊乱信号（如钾离子外流、ROS 升高、溶酶体破裂）。此时，NLRP3 分子构象改变，招募接头蛋白 ASC，形成车轮状的寡聚复合物。
- 效应（Execution）： 组装好的复合物招募并活化 Caspase-1。活化的 Caspase-1 一方面剪切 IL-1beta，另一方面切割 GSDMD，其 N 端结构域在细胞膜上打孔，导致细胞肿胀破裂（焦亡），引发剧烈炎症。
MSC 与炎症小体：制衡的艺术
MSC 治疗多种炎症性疾病（如 GvHD、红斑狼疮）的微观机理，很大程度上在于其能够“拆解”炎症小体：
- 抑制组装： MSC 分泌的 TSG-6（肿瘤坏死因子诱导基因-6蛋白）能够干扰 TLR 信号，直接抑制 NLRP3 炎症小体的组装。
- 清除 ROS： MSC 具有强大的抗氧化能力，通过分泌 STC-1 等因子降低微环境中的 ROS 水平，从而切断 NLRP3 激活的第二信号。
- 促进自噬： MSC 可诱导巨噬细胞发生自噬（Autophagy），将受损的线粒体和过度活化的炎症小体复合物降解，使免疫反应“刹车”。
细胞死亡方式对比：沉默 vs 暴烈
| 特征 | 细胞凋亡 (Apoptosis) | 细胞焦亡 (Pyroptosis) |
|---|---|---|
| 核心酶 | Caspase-3/7/8 | Caspase-1 / 4 / 5 / 11 |
| 膜完整性 | 保持完整 (形成凋亡小体) | 打孔破裂 (GSDMD介导) |
| 免疫反应 | 免疫沉默 (Silent) | 强促炎 (释放 IL-1β/DAMPs) |
| 临床关联 | 组织更新、发育 | GvHD、感染性休克、CRS |
参考文献与学术点评
[1] Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases... Molecular Cell.
[学术点评]：里程碑式文献，Jürg Tschopp 团队首次命名并定义了“炎症小体”，开启了先天免疫模式识别研究的新纪元。
[2] Shi J, et al. (2015). Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature.
[学术点评]：邵峰院士团队的突破性发现，确立了 GSDMD 是炎症小体下游引发细胞焦亡的直接执行蛋白，解答了 IL-1 如何穿膜释放的谜题。
[3] Jankovic D, et al. (2013). GvHD: inflammasomes and the danger signal. Nature Medicine.
[学术点评]：阐述了化疗药物引发的组织损伤如何通过释放 ATP 等 DAMPs 激活 NLRP3，从而加剧 GvHD，提示阻断 NLRP3 是预防 GvHD 的新策略。