Caspase-1
Caspase-1（Cysteine-aspartic acid protease 1）是一种具有蛋白水解酶活性的半胱氨酸蛋白酶，也是炎症小体复合物中的核心效应分子。它通过催化促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的成熟与分泌，以及切割 GSDMD 蛋白诱发细胞焦亡（Pyroptosis），在机体抵御病原体感染及介导天然免疫反应中扮演关键角色。
分子激活路径与信号转导
Caspase-1 以无活性的酶原（Pro-Caspase-1）形式存在于胞质中，其激活过程高度依赖于炎症小体的支架作用：
- 募集与组装： 当探测到 DAMPs 或 PAMPs 时，NLRP3 等受体通过 ASC 接头蛋白募集 Pro-Caspase-1。
- 邻近诱导激活： 前体分子在炎症小体平台上发生自催化裂解，产生由两个 p20 和两个 p10 亚基组成的活性异四聚体。
- 下游执行： 活化的 Caspase-1 表现出极强的底物特异性，其对 GSDMD 的切割是启动细胞焦亡的决定性步骤。
临床病理价值
1. 细胞因子风暴与 CRS
在 CRS 发生过程中，Caspase-1 的过度活化导致 IL-1β 的爆发式释放。这种上游信号的失控会迅速诱导内皮细胞活化及二次细胞因子（如 IL-6）的分泌。
2. 自身免疫与肿瘤免疫
- 自身免疫： Caspase-1 的异常激活与家族性地中海热（FMF）等自身炎症性疾病直接相关。
- 抗肿瘤效应： 通过激活 Caspase-1 诱导肿瘤细胞焦亡，可释放损伤相关模式分子，增强肿瘤的免疫原性，从而协同免疫检查点抑制剂发挥作用。
| 调节方式 | 分子/生物学效应 |
|---|---|
| 变构调节 | 通过 CARD 结构域的同源相互作用实现快速募集。 |
| 药物干预 | VX-765 等小分子抑制剂可靶向 Caspase-1 减少炎症损伤。 |
[1] Thornberry NA, et al. "A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin-1 beta processing in monocytes." Nature. 1992. (点评：首次克隆并确认 Caspase-1 功能的经典文献，将其定义为 IL-1β 的特异性转换酶。)
[2] Shi J, et al. "Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death." Nature. 2015. (点评：革命性发现，揭示了 Caspase-1 通过切割 GSDMD 导致细胞焦亡的确切分子机制。)
[3] Agostini L, et al. "NALP3 forms an IL-1beta-processing inflammasome with increased activity in Muckle-Wells syndrome." Immunity. 2004. (点评：阐明了炎症小体作为 Caspase-1 激活平台的关键作用及其在遗传性炎症疾病中的病理意义。)