Nirogacestat
尼罗司他（Nirogacestat，商品名：OGSIVEO）是一种口服、高度选择性的、可逆的小分子 γ-分泌酶抑制剂（GSI）。它是全球首个获批用于治疗需要系统治疗的进展期成人硬纤维瘤（又称侵袭性纤维瘤病）的药物。尼罗司他通过阻断 Notch 信号通路的激活，进而抑制由 CTNNB1 突变或 APC 缺失引起的间质细胞过度增殖。2025 年的临床共识将其列为进展期硬纤维瘤的一线系统治疗首选，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）及生活质量。
药理机制：阻断 Notch 与 Wnt 的协同驱动
尼罗司他的核心机制涉及对 γ-分泌酶（Gamma-secretase）的强效抑制，这是一种多亚基蛋白酶复合物，负责切割多种跨膜蛋白：
- 抑制 Notch 信号通路： γ-分泌酶负责切割 Notch 受体，释放其胞内段（NICD）。NICD 入核后激活促增殖基因。尼罗司他通过阻断这一过程，抑制硬纤维瘤中过度活跃的间质成纤维细胞增殖。
- 通路串扰（Crosstalk）： 硬纤维瘤通常由 β-catenin 的异常积累驱动。Notch 通路与 Wnt 通路存在深度协同，尼罗司他通过干扰这种交叉对话，间接下调 β-catenin 介导的致癌程序。
- 底物多样性： 除了 Notch，γ-分泌酶还切割包括淀粉样前体蛋白（APP）、E-cadherin 和 CD44 在内的 100 多种底物，尼罗司他可能通过影响这些蛋白的膜稳定性发挥多靶点抑制作用。
临床景观：DeFi 三期临床研究数据
| 评价指标 | 尼罗司他组 (n=70) | 临床意义 |
|---|---|---|
| 疾病进展风险 (HR) | 0.29 (降低 71%) | 显著延长无进展生存期（PFS），达到主要终点。 |
| 客观缓解率 (ORR) | 41% (安慰剂组为 8%) | 其中 7% 的患者达到完全缓解（CR），显示出极强的肿瘤缩小能力。 |
| 疼痛缓解 (BPI-SF) | 显著改善 (p < 0.001) | 硬纤维瘤常伴随剧烈疼痛，尼罗司他显著改善了患者的体能和生活质量。 |
临床管理与安全性策略
- 标准剂量： 推荐剂量为 150 mg，每日两次口服。随餐或空腹均可，需持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
- 卵巢功能障碍风险： 育龄期女性在使用尼罗司他时，可能出现暂时性或永久性的卵巢功能减退。2025 年 NCCN 指南建议在开始治疗前与患者充分沟通生育保存方案。
- 常见不良反应： 主要包括腹泻（84%）、皮疹、疲劳、口腔炎和指甲改变。大多数不良反应为 1-2 级，通过对症治疗或剂量调整可控。
- 多学科随访： 由于硬纤维瘤的慢性病程，建议每 3-6 个月进行一次 MRI 评估，结合患者的临床症状（如疼痛、功能障碍）动态调整治疗方案。
关键关联概念
- 硬纤维瘤 (Desmoid Tumors)： 尼罗司他的核心适应症，由 Wnt 通路异常驱动。
- Notch Signaling Pathway： γ-分泌酶抑制的主要下游通路。
- CTNNB1基因： 硬纤维瘤中最常见的驱动突变（第 3 外显子）。
- γ-分泌酶 (Gamma-secretase)： 尼罗司他的直接分子靶标。
学术参考文献与权威点评
[1] Gounder M, et al. (2023). Nirogacestat, a γ-Secretase Inhibitor for Desmoid Tumors. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：DeFi 三期临床研究结果发表，确立了尼罗司他在该疾病治疗中的里程碑地位。
[2] FDA Approval Summary (2023). OGSIVEO (nirogacestat) tablets. FDA Official Document.
[学术点评]：详述了获批范围、安全性警告及针对硬纤维瘤的精准治疗范式。
[3] NCCN Guidelines (2025). Soft Tissue Sarcoma v1.2025. NCCN.
[学术点评]：将尼罗司他列为进展期硬纤维瘤的一类推荐系统治疗药物。