CTNNB1基因
CTNNB1（Catenin Beta 1），是编码 β-catenin 蛋白的关键原癌基因。该基因定位于染色体 3p22.1，其产物在细胞内扮演双重角色：在细胞膜上，它是 粘附连接 复合物的支架成分；在细胞核内，它是 经典 Wnt 信号通路 的核心转录共激活因子。CTNNB1 的功能获得性突变（通常发生在第 3 外显子）会导致 β-catenin 逃避降解并在核内病理性积累，驱动细胞无限增殖、诱导 EMT 过程并介导肿瘤的免疫逃逸。在临床上，CTNNB1 突变是鉴定肝细胞癌“非炎性”亚型及硬纤维瘤的核心分子指标。
分子机制：降解逃逸与转录开启
CTNNB1 的致癌潜力主要源于其蛋白产物 β-catenin 稳定性的失控。在健康细胞中，β-catenin 水平受“降解复合物”（Destruction Complex）的严密监控：
- 第 3 外显子突变热点： 绝大多数致病性 CTNNB1 突变发生在编码 N-末端磷酸化位点（Ser33, Ser37, Thr41, Ser45）的第 3 外显子。这些残基是 GSK3β 磷酸化的靶点，突变后蛋白无法被磷酸化，从而逃避 APC 介导的泛素化降解。
- 核易位与转录复合物： 积累的 β-catenin 进入细胞核，与 TCF/LEF 家族转录因子结合。它通过招募共激活因子（如 p300、CBP），开启 Cyclin D1、MYC 以及 ZEB1 的表达，驱动细胞周期加速并启动 EMT。
- 免疫排斥（Immune Exclusion）： 2025 年的研究进一步确认，CTNNB1 突变激活的 Wnt 信号会抑制 CCL4 等趋化因子的产生，阻止树突状细胞（DCs）向肿瘤浸润，从而导致 T 细胞无法进入肿瘤，形成“冷肿瘤”表型。
- 粘附反馈： β-catenin 与 E-cadherin 结合位于胞膜。当 CDH1（E-cad）丢失时，释放的膜结合态 β-catenin 会进一步汇入信号池，增强致癌信号。
临床景观：突变驱动的特定表型
| 癌种/疾病 | CTNNB1 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 肝细胞癌 (HCC) | 第 3 外显子错义突变 (~30%) | 标志着“免疫排除型”亚型。此类患者对 Pembrolizumab 等免疫药物反应极差，是当前临床转化的主要挑战。 |
| 子宫内膜癌 | CTNNB1 突变 (低级别) | 在 TCGA 分型中用于识别预后较差的低级别子宫内膜样腺癌亚群。 |
| 硬纤维瘤 (Desmoid) | >90% 存在 CTNNB1 突变 | 核内 β-catenin 强阳性是确诊该病的关键病理标志，突变类型（如 T41A）与复发风险相关。 |
| 结直肠癌 (CRC) | 突变率较低，多受 APC 缺失驱动 | 虽然 CRC 核心在于 APC，但部分非 APC 突变的病例通过直接 CTNNB1 突变激活通路。 |
治疗策略：针对“不可成药”靶点的突破
- 核内转录抑制剂： 利用 PRI-724 等小分子干扰 β-catenin 与 CBP 的相互作用。该策略旨在阻断核内致癌信号流，目前在肝癌中处于 II 期临床研究。
- 靶向降解 (PROTACs)： 最新开发的针对 β-catenin 的蛋白降解剂正在尝试特异性降解突变型蛋白。这是解决 Wnt 通路长期以来缺乏有效抑制剂的关键方向。
- 免疫敏化联合治疗： 针对 CTNNB1 突变型肝癌的免疫耐药，临床正在探索 Wnt 抑制剂联合 Nivolumab。通过重新招募 DCs 细胞，试图将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
- 针对 γ-分泌酶抑制剂： 在硬纤维瘤中，由于 Notch 与 Wnt 通路的串联，使用 Nirogacestat（已获 FDA 批准）显示出显著的临床获益。
关键关联概念
- β-catenin： 基因 CTNNB1 编码的功能蛋白。
- APC： β-catenin 最主要的内源性降解调节基因。
- Wnt通路： CTNNB1 所属的总体信号系统。
- EMT： β-catenin 核转位诱导的最重要细胞表型转变。
学术参考文献与权威点评
[1] Clevers H, Nusse R. (2012). Wnt/β-catenin signaling and disease. Cell.
[学术点评]：该研究详述了 CTNNB1 突变在发育与癌症之间的分子鸿沟，是理解 Wnt 通路的教科书级综述。
[2] Spranger S, et al. (2015). Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature.
[学术点评]：里程碑式发现。首次确立了 CTNNB1 激活是肿瘤免疫逃逸和 PD-1 耐药的核心驱动机制之一。
[3] NCCN Clinical Practice Guidelines (2025). Hepatobiliary Cancers v1.2025. NCCN.
[学术点评]：明确了 CTNNB1 突变状态作为肝癌免疫治疗效果预测指标的临床参考价值。