PI3K/AKT通路
PI3K/AKT 通路（PI3K/AKT Signaling Pathway）是一条高度保守的细胞内信号转导通路，负责调节细胞的增殖、存活、生长、代谢和血管生成。
该通路通常由细胞膜表面的酪氨酸激酶受体（RTKs，如 EGFR, HER2）激活，通过脂质激酶 PI3K 产生第二信使 PIP3，进而募集并激活丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT（又称 PKB）。激活的 AKT 会进一步磷酸化下游效应分子（如 mTOR, GSK3β），以促进合成代谢并抑制凋亡。在人类癌症中，PI3K/AKT 通路是突变频率最高、过度激活最普遍的通路之一，且常受到抑癌基因 PTEN 的负向调控。
PI3K/AKT 通路的激活是一个精密的生化反应链，主要包含四个关键步骤：
| 步骤 | 分子事件 |
|---|---|
| 1. 上游激活 | |
| 2. 脂质转化 | |
| 3. 激酶激活 |
在膜上，PDK1 磷酸化 AKT 的 Thr308 位点，mTORC2 磷酸化 AKT 的 Ser473 位点。双重磷酸化使 AKT 完全激活。
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| 4. 下游效应 |
激活的 AKT 离开细胞膜，磷酸化众多底物：
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为了防止细胞无限增殖，进化出了一套严格的负反馈机制。PTEN（Phosphatase and tensin homolog）是该通路中最重要的“刹车”。
- 机制： PTEN 是一种脂质磷酸酶，其功能与 PI3K 截然相反。它将 PIP3 去磷酸化还原为 PIP2。
- 后果： 一旦 PIP3 浓度下降，AKT 就无法定位到膜上，信号通路随即关闭。如果 PTEN 基因发生缺失或突变（常见于胶质母细胞瘤、子宫内膜癌），细胞就会失去刹车，导致 AKT 持续激活，引发癌症。
PI3K/AKT 通路不仅是肿瘤药物研发的热土，也是细胞治疗工艺优化的关键调节节点。
| 应用领域 | 策略与价值 |
|---|---|
| 乳腺癌治疗 |
约 40% 的 HR+ 乳腺癌患者存在 PIK3CA 激活性突变，导致对内分泌治疗耐药。PI3Kα抑制剂（如 Alpelisib）可逆转这一耐药性。
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| CAR-T 细胞制造 (Cell Therapy) |
• 记忆性维持：强烈的 AKT 信号会推动 T 细胞向终末效应细胞（Effector）分化，导致体内持久性差。
• 工艺优化：在体外培养 CAR-T 时加入 AKT 抑制剂（如 AKTi-1/2），可以抑制糖酵解，保留 T 细胞的干性（Stemness）和记忆表型（Tscm/Tcm），显著增强其在体内的抗肿瘤持久性。
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关键文献
[1] Cantley L C. (2002). The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science.
[奠基综述]：PI3K 发现者 Lewis Cantley 对该通路的系统性阐述，定义了其在癌症和代谢中的核心地位。
[2] Manning B D, Toker A. (2017). AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell.
[近期进展]：详细解析了 AKT 的上下游调控网络及其在药物开发中的挑战。
[3] Klebanoff C A, et al. (2017). Inhibition of AKT signaling promotes the generation of superior tumor-reactive T cells for adoptive immunotherapy. JCI.
[细胞治疗]：证明了 AKT 抑制在过继性细胞治疗（ACT）中对于维持 T 细胞记忆特性的关键作用。