TET2
TET2（Ten-Eleven Translocation 2），编码一种铁(II)/α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，是 DNA 去甲基化过程中的关键表观遗传修饰酶。TET2 通过将 DNA 上的 5-甲基胞嘧啶 (5-mC) 逐步氧化为 5-羟甲基胞嘧啶 (5-hmC) 及后续衍生物，从而拮抗 DNA 甲基转移酶（DNMTs）的作用，促进基因激活。在临床血液学中，TET2 是髓系恶性肿瘤中最常见的突变基因之一，广泛存在于骨髓增生异常综合征 (MDS)、慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 和急性髓系白血病 (AML) 中。TET2 功能丧失导致造血干细胞（HSC）自我更新异常增强和分化受阻，是老年人“潜能未定的克隆性造血”（CHIP）的主要驱动因素，与心血管疾病风险增加密切相关。
分子机制：5-hmC 的书写者
TET2 的核心功能是催化 DNA 主动去甲基化的第一步，这一过程对维持造血系统的稳态至关重要：
- 酶学反应： TET2 属于双加氧酶家族，利用 α-酮戊二酸 (α-KG) 和二价铁离子作为辅因子，将 5-mC 氧化为 5-hmC（5-羟甲基胞嘧啶），并进一步氧化为 5-fC 和 5-caC。这些修饰随后通过碱基切除修复（BER）机制被未甲基化的胞嘧啶替换，从而实现去甲基化。
- 代谢竞争 (Oncometabolites)： IDH1/2 突变产生的致癌代谢物 2-羟基戊二酸 (2-HG) 与 α-KG 结构相似，能竞争性抑制 TET2 的活性。因此，IDH1/2 突变和 TET2 突变在功能上等效（互斥），均导致全基因组 5-hmC 水平下降和 DNA 高甲基化表型。
- 功能丧失效应： TET2 失活导致基因组（特别是增强子区域）处于高甲基化状态，抑制了分化相关基因的表达，导致造血干细胞（HSC）获得异常的自我更新优势，并向髓系偏斜。
- 炎症调节： TET2 还能抑制 HDAC2 的活性，从而抑制 IL-6 等炎症因子的转录。TET2 缺失会导致巨噬细胞炎症反应失控，这与其在心血管疾病（动脉粥样硬化）中的作用有关。
临床景观：髓系肿瘤的奠基石
TET2 是造血系统中最常见的突变基因之一，不仅存在于明显的恶性肿瘤中，也广泛存在于表面健康的“正常”老年人中。
| 疾病类型 | 突变频率 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 慢性粒单核细胞白血病 (CMML) | 50% - 60% | TET2 是 CMML 中最常见的突变基因。虽然突变率极高，但在 CMML 中 TET2 突变本身并不预示较差的生存期（预后中性），但与单核细胞增多有关。 |
| 骨髓增生异常综合征 (MDS) | 20% - 30% | 早期驱动事件。通常预后中性或良好，但如果与 ASXL1、RUNX1 等不良基因共存，则预后变差。TET2 突变患者对去甲基化药物 (HMA) 的反应率可能较高。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | 10% - 20% | 通常作为继发性突变出现。与 IDH1/2 突变互斥。在正常核型 AML 中常见，预后意义受共突变基因（如 FLT3-ITD, NPM1）影响较大。 |
| T 细胞淋巴瘤 (AITL) | 40% - 70% | 在血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤（AITL）中，TET2 突变（常伴随 RHOA G17V）是特征性的早期事件。 |
| 克隆性造血 (CHIP) | 随年龄增长 | TET2 是 CHIP 最常见的驱动基因。携带者患血液肿瘤的风险增加 10 倍，患冠心病的风险增加 2-4 倍（由炎症驱动）。 |
治疗策略：维生素 C 与去甲基化
针对 TET2 功能缺失的治疗策略主要集中在恢复表观遗传平衡和利用代谢弱点。
- 去甲基化药物 (HMA)：
Azacitidine (阿扎胞苷) 和 Decitabine (地西他滨)。
*原理：虽然 TET2 突变导致高甲基化，但 HMA 通过抑制 DNMTs 能够被动去除甲基化，从而“纠正”TET2 缺失造成的表观遗传异常。多项研究表明，TET2 突变型 MDS/AML 患者对 HMA 治疗的反应率高于野生型（尽管生存获益仍有争议）。 - 高剂量维生素 C (抗坏血酸)：
维生素 C 是 TET 酶的辅助因子，能促进 Fe(II) 的循环，增强 TET 活性。
*机制：临床前研究发现，高剂量维生素 C 可以恢复部分残留 TET2（或 TET3）的活性，模拟 TET2 恢复，促进白血病细胞死亡。目前正在进行 HMA 联合静脉注射维生素 C 的临床试验。 - PARP 抑制剂：
TET2 缺失会导致 DNA 修复缺陷（BRCAness 样表型），这使得 TET2 突变细胞对 PARP 抑制剂（如 Olaparib）更加敏感，这也是合成致死策略的一个方向。
关键关联概念
- 5-hmC (5-羟甲基胞嘧啶)： TET2 酶活性的产物，基因组中 5-hmC 水平降低是 TET2 突变的标志。
- IDH1/2： 其突变产生 2-HG 抑制 TET2，两者在 AML 中互斥。
- CHIP (克隆性造血)： TET2 是老年人血液中最常见的突变，连接了衰老、癌症和心血管疾病。
- α-酮戊二酸： TET2 必不可少的代谢辅因子。
学术参考文献与权威点评
[1] Delhommeau F, et al. (2009). Mutation in TET2 in myeloid cancers. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：里程碑式发现。首次报道了 TET2 基因在 MDS、CMML 和 AML 中的高频突变，揭示了表观遗传调控因子在髓系恶性肿瘤发生中的核心作用。
[2] Ko M, et al. (2010). Impaired hydroxylation of 5-methylcytosine in myeloid cancers with mutant TET2. Nature.
[学术点评]：机制阐释。证实了 TET2 突变直接导致基因组 5-hmC 水平显著下降，确立了 TET2 作为 5-mC 羟化酶的生化功能及其在肿瘤中的致病机理。
[3] Jaiswal S, et al. (2014). Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：CHIP 概念的奠基之作。在大规模人群中发现 TET2 是老年人克隆性造血最常见的突变基因，并将其与心血管疾病风险联系起来。
[4] Cimmino L, et al. (2017). Restoration of TET2 function blocks aberrant self-renewal and leukemia progression. Cell.
[学术点评]：治疗新策略。证明了维生素 C 可以在 Tet2 缺陷的小鼠模型中恢复 TET 酶活性，逆转异常的造血干细胞自我更新，为“维生素 C + PARP抑制剂/HMA”联合疗法提供了理论基础。
[5] Itzykson R, et al. (2011). Prognostic score including gene mutations in chronic myelomonocytic leukemia. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：临床预后模型。将 TET2 突变纳入 CMML 的预后评分系统，虽然其单一突变预后影响有限，但与 ASXL1 等基因的组合具有重要分层价值。