人体内的细胞含有发电线粒体，每个线粒体都有自己的线粒体DNA——一组独特的遗传指令，完全独立于细胞核DNA，线粒体利用线粒体来产生赋予生命的能量。当线粒体DNA留在它所属的地方（线粒体内部）时，它可以维持线粒体和细胞的健康；但是当它到达不属于它的地方时，它可以启动促进炎症的免疫反应。
现在，索尔克科学家和加州大学圣地亚哥分校的合作者发现了一种新机制，用于从线粒体内部到外部去除功能不正常的 mtDNA。当这种情况发生时，线粒体 DNA 被标记为外来 DNA，并激活通常用于促进炎症的细胞途径，以清除细胞中的病原体（如病毒）。
该研究结果于 2024 年 2 月 8 日发表在《自然细胞生物学》 上，为破坏炎症途径的治疗提供了许多新靶标，从而减轻衰老和狼疮或类风湿关节炎等疾病期间的炎症。
我们知道线粒体 DNA 正在逃离线粒体，但如何逃离线粒体仍不清楚。使用成像和细胞生物学方法，我们能够追踪将 mtDNA 移出线粒体的途径步骤，现在我们可以尝试通过治疗干预来瞄准它，以期有望预防由此产生的炎症。”
Gerald Shadel 教授，资深共同通讯作者、圣地亚哥-内森休克衰老基础生物学卓越中心主任、索尔克生物医学科学奥黛丽·盖塞尔讲座教授
我们的细胞应对损伤和感染的方式之一是利用所谓的先天免疫系统。虽然先天免疫反应是抵御病毒的第一道防线，但它也可以对人体产生的类似病原体的分子做出反应，包括错位的线粒体 DNA。这种反应可能导致慢性炎症，并导致人类疾病和衰老。
科学家们一直在努力揭示 mtDNA 如何离开线粒体并触发先天免疫反应，但之前描述的途径并不适用于索尔克团队正在研究的独特 mtDNA 应激条件。因此，他们求助于复杂的成像技术来收集有关线粒体中何时何地出现问题的线索。
第一作者、前博士后研究员劳拉·纽曼 (Laura Newman) 表示：“当我们看到线粒体 DNA 离开线粒体后，它就位于一个神秘的膜结构内部时，我们取得了巨大的突破；在组装完所有拼图后，我们意识到该结构是一个内体。”在 Shadel 实验室工作，现任弗吉尼亚大学助理教授。 “这一发现最终让我们认识到线粒体 DNA 正在被处理掉，并且在这个过程中，其中一些正在泄漏。”
研究小组发现了一个始于 mtDNA 复制故障的过程，导致含有 mtDNA 的蛋白质团（称为核仁）在线粒体内部堆积。注意到这种故障后，细胞开始通过将复制停止的核蛋白转运到核内体来清除它们，核内体是细胞器的集合，可以对细胞材料进行分类和发送以永久去除。内体因这些核仁而超载，发生泄漏，细胞中的线粒体 DNA 突然松散。细胞将 mtDNA 标记为外来 DNA（与标记病毒 DNA 的方式相同），并启动 DNA 感应 cGAS-STING 途径以引起炎症。
“利用我们的尖端成像工具来探测线粒体动力学和 mtDNA 释放，我们发现了一种全新的 mtDNA 释放机制，”共同通讯作者 Uri Manor 说，他是索尔克大学 Waitt 高级生物光子学核心的前主任，现任助理教授在加州大学圣地亚哥分校。 “我们迫不及待地想问很多后续问题，例如细胞器之间的其他相互作用如何控制先天免疫途径，不同的细胞类型如何释放 mtDNA，以及我们如何针对这一新途径来减少疾病和衰老过程中的炎症。”
研究人员希望更多地了解这种复杂的 mtDNA 处理和免疫激活途径，包括启动该途径所需的生物环境（如 mtDNA 复制功能障碍和病毒感染）以及可能对人类健康产生哪些下游影响。他们还看到了利用这一途径进行治疗创新的机会，该途径代表了减少炎症的新细胞靶标。
