健康的肝脏可以过滤体内的所有血液、分解毒素并消化脂肪。当肝脏受伤时，它会产生胶原蛋白来修复受损的细胞。然而，当脂肪过多堆积导致慢性炎症时，肝脏会产生过多的胶原蛋白，这种情况称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。在晚期状态下，MASH 可导致肝硬化、肝癌和与肝脏相关的死亡。
肝脏中产生胶原蛋白的细胞称为肝星状细胞（HSC）。在《细胞代谢》杂志上发表的一篇新论文中，加州大学圣地亚哥分校的科学家研究了这些细胞是如何被激活的。他们在细胞核中发现了一条由三部分组成的信号通路，该通路按照一种警察控制警察的模型发挥作用。
在健康的肝脏中，该途径中的第一个分子会抑制第二个分子，而第二个分子又会抑制刺激胶原蛋白生成基因的分子。 MASH 缩小第一个分子，从而解除对第二个和第三个分子的抑制，从而刺激胶原蛋白的产生。
在发现信号通路后，科学家们设计了一小段RNA来证明该通路的行为方式与他们想象的一样。这种被称为反义寡核苷酸 (ASO) 的 RNA 非常有效，不仅证明了该途径的可行性，而且还可以预防肝纤维化。肝脏中胶原蛋白过多-；不会造成任何副作用。科学家们目前正在与多家制药和生物技术公司讨论将 ASO 作为治疗药物的许可。
该通路中的所有分子都是已知的，但没有人知道它们是否或如何相互作用。我们将通路放在一起，显示了该细胞内信号传导模块中的每个步骤。这就是研究的科学性。临床信息是这种 ASO，它实际上可以阻止肝纤维化。”
Jerrold Olefsky，加州大学圣地亚哥分校健康科学分校医学教授兼综合研究助理副校长，该论文的资深作者
科学家们对类器官进行了研究——；培养皿中的小肝脏由三种类型的肝细胞制成，并注入由脂肪酸、果糖和糖组成的 MASH 混合物。他们发现，在正常肝脏中，该途径的第一个组成部分，一种称为 TM7SF3 的核七次跨膜蛋白，可抑制称为 hnRNPU 的剪接因子。 hnRNPU 不会剪接 TEAD1 信使 RNA (mRNA) 中的抑制性外显子，TEAD1 是一种控制产生胶原蛋白的基因的转录因子。抑制性外显子（外显子 5）可阻止 TEAD1 打开胶原蛋白生成基因。
在 MASH 喂养的类器官中，TM7SF3 减少并且不会抑制剪接因子。活性剪接因子剪接转录因子中的抑制性外显子，从而开启产生胶原蛋白的基因。这称为选择性剪接。
为了进一步研究，他们设计了一个 ASO 来阻止 hnRNPU 剪接外显子 5。“它的序列将其置于 hnRPU 结合的外显子 5 的上游。ASO 阻止剪接因子与 TEAD mRNA 结合，因此它当我们用 ASO 治疗 MASH 小鼠时，我们最终无法将其拼接出来。”Olefsky 说。 TEAD 失活后，就不会产生胶原蛋白。纤维化也没有。
“这些发现显示了选择性剪接在塑造纤维化肝病进展中的关键作用，”医学助理项目科学家、该论文的第一作者 Roi Isaac 博士说。
当 ASO 静脉注射时，它们会进入体内的每个细胞，而不仅仅是靶细胞。科学家们偶然发现，在肝脏内，这种 hnRNPU 机制仅在星状细胞中起作用。这使得他们的 ASO 既高效又高度具体 -；良好药物设计的缩影。
据 Olefsky 称，四分之一的美国人患有 MASH。虽然科学家们的 ASO 很可能是一种有效的治疗方法，但获得 FDA 的批准需要进行大量的临床研究，并且可能花费高达 10 亿美元。
Olefsky 和他的团队发现了一种不太常见的疾病，称为原发性硬化性胆管炎 (PSC)。这种情况相对罕见，通常是致命的，而且到目前为止还没有好的治疗方法。当科学家在 PSC 小鼠模型上测试他们的 ASO 时，他们发现他们的 ASO 几乎完全阻止了疾病的发展。 Olefsky 表示：“PSC 获得 FDA 批准比 MASH 更容易，因此我们目前正在与生物技术和制药合作伙伴讨论 PSC 的 ASO 许可事宜。”
