大细胞癌
大细胞癌（Large Cell Carcinoma, LCC）是 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一种高度恶性亚型。在组织学上，它被定义为一种缺乏鳞状细胞癌或腺癌分化特征的未分化上皮性肿瘤。由于其病理诊断主要依赖于对其他亚型的“排除”，LCC 具有极高的异质性。大细胞癌通常表现为外周部巨大的肿块，生长迅速，且较早发生远处转移。随着分子病理学的发展，传统意义上的 LCC 正在被重新分类，其中很大一部分被鉴定为分化不明显的 实体型腺癌 或 非角化型鳞癌，而 大细胞神经内分泌癌 (LCNEC) 则被视为具有独特生物学特征的独立分支。
病理特征：排除法下的真实面目
LCC 的诊断在 2015 年 WHO 分类更新后变得更加严格。它要求在手术切除标本中，通过充分的取材和 免疫组化 (IHC) 染色排除腺癌和鳞癌的证据。
- 形态学： 细胞体积大，胞质丰富，核仁明显，核深染。细胞排列呈巢状或片状，缺乏角化珠或腺管结构。
- 免疫组化 (IHC) 判定：
1. 排除腺癌： TTF-1 和 Napsin A 阴性。
2. 排除鳞癌： p40、p63 和 CK5/6 阴性。
3. 排除神经内分泌： CD56、Syn 和 CgA 阴性。 - 分子特征： LCC 常伴有 STK11 或 KEAP1 突变。研究发现，这些突变的出现往往意味着对常规化疗耐药，且可能削弱免疫治疗的效果。
临床景观：诊断挑战与治疗范式演变
由于 LCC 恶性程度高、进展快，早期发现比例较低。
| 治疗阶段 | 标准方案 | 临床考量 |
|---|---|---|
| 早期 (I-II 期) | 解剖学肺叶切除 + 淋巴结清扫 | 术后辅助化疗是必须的，因其具有极高的微转移风险。 |
| 晚期 (IV 期) | PD-1抗体 + 含铂双药化疗 | LCC 通常具有较高的 TMB，对免疫检查点抑制剂反应较好，但需警惕 STK11 缺失导致的免疫冷肿瘤。 |
| 神经内分泌分化 | 参照 小细胞肺癌 方案 (EP) | 若 IHC 显示神经内分泌特征，则应按 LCNEC 路径治疗，此类肿瘤进展速度极快。 |
免疫微环境：从“冷”到“热”的博弈
- PD-L1 表达： 与肺腺癌相比，LCC 往往表现出更高水平的 PD-L1 表达（TPS ≥ 50% 的比例较高），这使其成为 帕博利珠单抗 等药物的理想受众。
- 免疫抑制因素： 研究发现 LCC 常富含 肿瘤相关中性粒细胞 (TANs)，可能通过释放 TGF-β 促进免疫逃逸。
- 新靶点潜力： 目前正在探索针对 LCC 的 TROP2 ADC（如戈沙妥珠单抗）及 HER2 靶向治疗（针对部分突变患者）。
关键关联概念
- 非小细胞肺癌 (NSCLC)： 大细胞癌所属的大类。
- 大细胞神经内分泌癌 (LCNEC)： 具有神经内分泌分化的、更具侵袭性的特殊亚型。
- TTF-1： 区分大细胞癌与肺腺癌的关键免疫组化指标。
- STK11： 预测大细胞癌对免疫治疗耐药的关键基因标志物。
学术参考文献与权威点评
[1] Travis WD, et al. (2015). The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors. Journal of Thoracic Oncology.
[学术点评]：分类基石。该版 WHO 分类正式确立了 LCC 必须通过 IHC 排除腺癌和鳞癌的诊断原则，显著缩小了 LCC 的诊断范围。
[2] Rekhtman N, et al. (2016). Next-generation sequencing of pulmonary large cell carcinoma. JAMA Oncology.
[学术点评]：基因组学解析。通过 NGS 证明了大多数形态学上的 LCC 在分子水平上其实是“隐匿性”的腺癌或鳞癌，为精准治疗提供了理论依据。
[3] Skoulidis F, et al. (2018). STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discovery.
[学术点评]：耐药机制。该研究虽针对腺癌，但其关于 STK11 介导免疫逃逸的结论在大细胞癌中同样具有重要的临床参考价值。