TROP2
TROP2（Trophoblast Cell Surface Antigen 2，滋养层细胞表面抗原 2），亦称 TACSTD2，是一种由 323 个氨基酸组成的 I 型跨膜糖蛋白。作为细胞内钙离子信号转导器，TROP2 通过激活 MAPK-ERK 和 PI3K-AKT 通路，在细胞增殖、迁移及干性维持中发挥重要作用。在正常组织中，TROP2 表达受限，但在 三阴性乳腺癌 (TNBC)、NSCLC 及尿路上皮癌等多种上皮源性肿瘤中呈高度普遍表达。由于其显著的 内吞活性 和肿瘤特异性，TROP2 已成为目前全球 ADC 研发竞争最激烈的“泛癌种”黄金靶点之一。
生物学机制：多维信号调控网络
TROP2 不仅是 ADC 的“停泊位点”，其本身也是驱动肿瘤进展的关键信号分子，其激活机制涉及跨膜水解与胞内钙动员。
- intramembrane Proteolysis (RIP)： TROP2 经过 TACE/ADAM17 及 γ-分泌酶的连续切割，释放出胞内结构域 (ICD)。ICD 进入核内，与 beta-catenin 协同调控 cyclin D1 等原癌基因表达。
- 钙离子平衡： TROP2 结构域包含钙离子结合基序，通过调节胞质钙浓度，激活下游的 MAPK-ERK 级联反应，增强肿瘤细胞的抗凋亡能力。
- 粘附与迁移： 通过与 Claudin 蛋白家族的相互作用，TROP2 调节紧密连接的完整性，其高表达常与肿瘤的 上皮-间质转化 (EMT) 及高转移潜能正相关。
治疗应用：ADC 竞速时代的焦点靶点
TROP2 ADC 的成功基于其在广泛癌种中的高丰度表达。目前临床上已形成以 戈沙妥珠单抗 (SG) 和 德达博妥单抗 (Dato-DXd) 为代表的梯度化竞争格局。
| 药物名称 | 载荷与 DAR | 临床核心地位 |
|---|---|---|
| 戈沙妥珠单抗 (Trodelvy) | SN-38 (DAR 7.6) | 首个获批。利用高 DAR 策略在 三阴性乳腺癌 二线治疗中取得革命性 OS 获益。 |
| 德达博妥单抗 (Dato-DXd) | DXd (DAR 4.0) | 定点偶联 优化。针对 NSCLC 展示了极佳的疗效，尤其是在非鳞癌亚群中。 |
| SKB264 (芦康妥珠单抗) | KL610023 (DAR 7.4) | 具有极具竞争力的客观缓解率 (ORR)，尤其是在 EGFR 突变耐药后的肺癌治疗中。 |
安全性管理：差异化毒性解析
- 血液学毒性： 戈沙妥珠单抗 (SG) 因其载荷 SN-38 的特性，患者常出现严重的 中性粒细胞减少，临床需常规配备 G-CSF。
- 间质性肺病 (ILD)： 是 DXd 载荷类 ADC（如 Dato-DXd）需要重点警惕的不良反应，给药期间需严密监测呼吸系统症状及肺部影像学。
- 胃肠道反应： 由于 TROP2 在正常食管及结肠上皮有低水平表达，腹泻和恶心是此类 ADC 的常见“脱靶”副作用。
关键关联概念
- 泛癌种靶点： TROP2 的跨癌种一致性表达使其具有巨大的商业价值。
- 戈沙妥珠单抗： TROP2 领域的开拓者药物。
- 旁路杀伤效应： 在 TROP2 表达不均一的肿瘤中，ADC 通过该效应杀伤邻近阴性细胞。
- 内吞作用： TROP2 ADC 药效发挥的动力学基石。
学术参考文献与权威点评
[1] Bardia A, et al. (2021). Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. NEJM.
[学术点评]：里程碑试验 (ASCENT)。确立了 TROP2 作为晚期 TNBC 治疗中“无可争议”的头号靶点地位。
[2] Okajima D, et al. (2021). Datopotamab Deruxtecan, a Novel TROP2-targeted Antibody-Drug Conjugate. Molecular Cancer Therapeutics.
[学术点评]：药物发现。详细剖析了 Dato-DXd 通过定点偶联实现 DAR 4 的设计逻辑，旨在平衡有效性与 ILD 风险。
[3] Goldenberg DM, Sharkey RM. (2020). Sacituzumab govitecan, a novel, third-generation, antibody-drug conjugate (ADC). Expert Opinion on Biological Therapy.
[学术点评]：工艺综述。深入探讨了 SN-38 载荷的高 DAR 设计如何利用 TROP2 的高表达特性实现胞内浓度最大化。