STK11
STK11（Serine/Threonine Kinase 11），更广为人知的蛋白名称是 LKB1（Liver Kinase B1），编码一种进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。作为细胞代谢的“总开关”，LKB1 是 AMPK（AMP-activated protein kinase）的主要上游激酶，负责感知细胞能量状态并抑制合成代谢（如 mTOR 通路），从而维持能量稳态。在临床遗传学中，STK11 的生殖系突变导致 Peutz-Jeghers综合征（黑斑息肉综合征）；而在肿瘤学中，它是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的突变基因，常与 KRAS 突变共存，不仅驱动肿瘤恶性进展，还预示着肿瘤对 免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1 单抗）产生原发性耐药。
分子机制：能量感应与极性维持
LKB1 是一种多功能激酶，为了发挥活性，它必须与辅助蛋白 STRADα 和 MO25 形成异源三聚体复合物，并从细胞核转位至细胞质。其核心功能包括：
- 激活 AMPK 通路（能量刹车）： LKB1 是 AMPK 的主要上游激酶，特异性磷酸化 AMPKα 亚基的 Thr172 位点。当细胞 ATP 耗竭（AMP/ATP 比率升高）时，AMPK 被激活，进而抑制 mTORC1，关闭蛋白质合成等耗能过程，同时促进自噬，帮助细胞度过代谢压力。STK11 的缺失导致 mTOR 持续激活，赋予癌细胞在低营养环境下的生存优势。
- 建立细胞极性： LKB1 在进化上保留了调节细胞不对称分裂和顶底极性（Apical-Basal Polarity）的功能。其缺失会导致上皮细胞结构紊乱，促进肿瘤的侵袭和转移（EMT 过程）。
- 重塑免疫微环境： 近期研究发现，LKB1 缺失会导致肿瘤微环境处于“免疫沙漠”状态（Immune Desert），减少 T 细胞浸润，并募集抑制性的中性粒细胞，这是其对免疫治疗耐药的关键机制。
临床景观：遗传综合征与肺癌亚型
STK11 的临床相关性跨越了罕见遗传病和常见恶性肿瘤，其突变状态对预后判断具有重要价值。
| 疾病类型 | 突变类型 | 临床特征与意义 |
|---|---|---|
| Peutz-Jeghers 综合征 (PJS) | 生殖系功能丧失突变 | 常染色体显性遗传。特征为皮肤黏膜色素沉着（口唇黑斑）和消化道多发错构瘤性息肉。患者终身患癌风险极高（胃肠道、乳腺、胰腺等）。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | 体细胞突变 / 缺失 | 约 15-20% 的肺腺癌携带突变。常与 KRAS 突变共存（定义为 KL 亚型）。此类肿瘤恶性程度高，易转移，且属于“冷肿瘤”，对 PD-1/L1 抑制剂反应极差。 |
| 宫颈癌 | 体细胞 / 生殖系 | 与罕见的微偏腺癌（Adenoma Malignum）密切相关，这是一种高分化但极具侵袭性的黏液腺癌，常发生于 PJS 女性患者。 |
治疗策略：应对不可成药的抑癌基因
由于 LKB1 是抑癌基因，其致病机制是功能缺失（Loss of Function），这使得直接恢复其活性在药理学上极具挑战。目前的策略主要集中在合成致死或下游通路干预。
- 免疫治疗困境与对策： STK11 突变是公认的免疫治疗负向预测因子。对于 STK11/KRAS 共突变患者，单纯使用 ICIs 疗效不佳，临床倾向于联合化疗或探索联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）以改善微环境。
- mTOR 抑制剂： 由于 LKB1 缺失导致 mTORC1 过度激活，理论上 mTOR 抑制剂（如依维莫司）有效。但在 PJS 和肺癌的临床试验中，单药疗效并不稳定，可能涉及反馈回路的激活。
- 双胍类药物： 二甲双胍 (Metformin) 及其衍生物苯乙双胍不仅能激活 AMPK（在 LKB1 存在时），还可能通过线粒体复合物 I 抑制发挥 LKB1 非依赖性的抗癌作用，目前正在多项临床试验中进行回顾性分析和前瞻性研究。
- 新靶点探索： 针对 LKB1 缺失细胞特有的代谢脆弱性，如对 ROS 的敏感性或嘧啶代谢的依赖（如 Dihydroorotate Dehydrogenase 抑制剂），是研发新方向。
关键关联概念
- AMPK (PRKAA1/2)： 细胞能量感受器，LKB1 最重要的下游底物。
- mTORC1： 代谢通路核心复合物，LKB1 缺失导致其异常高活性。
- Peutz-Jeghers 综合征： 由 STK11 生殖系突变引起的错构瘤性息肉病。
- 冷肿瘤 (Cold Tumor)： STK11 突变型肺癌的典型微环境特征，缺乏 T 细胞浸润。
学术参考文献与权威点评
[1] Hemminki A, et al. (1998). A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome. Nature.
[学术点评]：发现性文献。通过连锁分析定位并克隆了 STK11 基因，确立了其作为 Peutz-Jeghers 综合征致病基因的地位。
[2] Shaw RJ, et al. (2004). The tumor suppressor LKB1 kinase directly activates AMP-activated kinase and regulates apoptosis in response to energy stress. Science.
[学术点评]：机制里程碑。首次揭示了 LKB1 是 AMPK 的直接上游激酶，连接了肿瘤抑制与细胞能量代谢调控。
[3] Ji H, et al. (2007). LKB1 modulates lung cancer differentiation and metastasis. Nature.
[学术点评]：临床转化重要研究。证明了 LKB1 缺失在肺腺癌发生发展及转移中的关键作用，并指出其与 KRAS 突变的协同效应。
[4] Skoulidis F, et al. (2018). STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discovery.
[学术点评]：免疫治疗领域的关键发现。明确指出 STK11 突变是 KRAS 突变肺癌对 PD-1 抑制剂产生原发性耐药的主要原因，提出了“冷肿瘤”的机制解释。
[5] Shackelford DB, Shaw RJ. (2009). The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：权威综述。系统总结了 LKB1-AMPK 轴在整合营养信号、细胞极性和肿瘤抑制中的多重功能。