小分子TKI
小分子 TKI（Tyrosine Kinase Inhibitor，酪氨酸激酶抑制剂）是一类能够进入细胞内部，通过竞争性结合激酶的 ATP 结合口袋，从而阻断 RTK 或胞内激酶磷酸化的化学合成药物。作为精准肿瘤学的核心支柱，TKI 能够特异性地关闭驱动肿瘤生长的关键信号轴（如 EGFR、ALK、MET 或 BCR-ABL）。相比于 单克隆抗体，TKI 具有分子量小（通常小于 500 Da）、可口服给药、组织穿透力强（尤其是 入脑活性）以及能针对激酶域内突变进行构象优化等显著优势，是目前抗肿瘤新药研发中产出最为丰厚的领域。
药理逻辑：ATP 竞争与结合构象
TKI 的有效性取决于其对激酶催化口袋的亲和力及选择性。根据其与激酶 DFG 基序的相互作用，主要分为以下类型：
- I 型抑制剂 (DFG-in)： 结合在激酶的活化构象。例如 吉非替尼 和大多数早期的 MET-TKI。它们模拟 ATP 的结构，直接占据结合位点。
- II 型抑制剂 (DFG-out)： 结合在激酶的非活化构象，通常延伸至相邻的疏水口袋。由于非活化构象在不同激酶间差异较大，II 型抑制剂往往具有更好的 选择性。代表药物如 卡博替尼。
- 共价抑制剂 (不可逆结合)： 如 奥希替尼。通过其亲电基团与激酶口袋内的半胱氨酸残基（如 C797）形成共价键，产生持久的抑制效应，显著延长了药物的 靶点占有率。
临床景观：EGFR-TKI 的代际演进范式
TKI 的研发历程是不断对抗肿瘤 获得性耐药 的历史，以 EGFR 突变为肺癌治疗的典型模型：
| 代际 | 药理特征 | 核心使命 / 代表药 |
|---|---|---|
| 第一代 | 可逆性结合，对野生型抑制强。 | 开启靶向时代 (吉非替尼, 埃克替尼)。 |
| 第二代 | 不可逆结合，全 ErbB 家族抑制。 | 增强效力，但副作用较大 (阿法替尼)。 |
| 第三代 | 对 T790M 突变高度选择。 | 克服一/二代耐药，且 入脑活性 极佳 (奥希替尼)。 |
| 第四代 (研发中) | 针对 C797S 溶剂前沿突变。 | 旨在破解三代 TKI 后的靶内耐药瓶颈。 |
耐药机制与应对：靶内 vs 旁路激活
- On-target (靶内突变)： 激酶结构域关键残基改变。如守门员突变 T790M 或溶剂前沿突变 C797S，直接阻断药物结合。
- Off-target (旁路激活)： 肿瘤通过开启另一条信号路径来代偿。最典型的案例是 MET 扩增 导致的 EGFR-TKI 耐药。此时通常需要 联合用药（如 EGFR-TKI + MET-TKI）。
- 表型转化： 如腺癌向 小细胞癌转化，这是目前 TKI 治疗中最为棘手的耐药模式。
- 未来的突破点： PROTAC 技术（蛋白降解靶向联合体）正尝试通过降解激酶蛋白而非单纯抑制活性，来彻底解决 TKI 耐药问题。
关键关联概念
- 癌基因成瘾： 肿瘤对单一激酶信号的依赖，是 TKI 发挥效力的生物学基础。
- 伴随诊断： 利用 NGS 或 ctDNA 检测寻找特定突变，是 TKI 使用的前提。
- 入脑活性： 衡量新一代 TKI（如卡马替尼、奥希替尼）优越性的重要临床指标。
- ADCs： 抗体偶联药物，正成为 TKI 耐药后的强力补充手段。
学术参考文献与权威点评
[1] Lynch TJ, et al. (2004). Activating mutations in the EGFR underlying responsiveness of NSCLC to Gefitinib. NEJM.
[学术点评]：开启了精准医学时代的里程碑研究，首次证明了 TKI 疗效与特定突变的直接因果关系。
[2] Mok TS, et al. (2017). Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. NEJM.
[学术点评]：AURA3 研究确立了三代 TKI 在耐药管理中的金标准地位，彻底改变了治疗格局。
[3] Jänne PA, et al. (2024). Next-generation TKIs and beyond: overcoming the challenges of kinase drug resistance. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：最新综述。论述了异构抑制剂、降解剂以及针对旁路激活的联合方案在 2025 年后的前沿布局。