正常眼压性青光眼

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目前正常眼压性青光眼是指具有与其他青光眼相似的视盘损害、视网膜神经纤维层缺损及相应的视野损害,未用任何降眼压药物的情况下,24小时眼压均不超过21mmHg,房角结构正常并完全开放,且无其他可能引起上述病变的眼部及全身疾患的青光眼。

正常眼压性青光眼的病因

(一)发病原因

遗传因素血管疾患以及局部解剖因素等有关。

(二)发病机制

正常群体中眼压统计学显示眼压水平并非标准正态分布,而呈轻微左偏态,年龄大于40岁的人群中尤其如此。眼压正常与否不再单纯依据一般群体统计学正常范围的含义,需要重视“个体耐受眼压”。因此,对于任一患者,正常眼压规定为不超过正常群体眼压统计学的上限界值,具有很强的人为性。进而,同时考虑到正常范围的跨度为10~21mmHg(上限是下限的2倍),采用其上限衡量所有患者的眼压正常与否,显然是有失于偏颇的。

正常眼压性青光眼使“眼压升高视神经损害间因果关系”的传统理论受到挑战,从而被视为血管或缺血学说的支持者,但缺血学说自身在病理生理学上对视神经的特征性损害也不能给出合理的解释,或许血管性病变的作用仅仅在于降低了视神经对压力性损害的抵抗能力。近年的基础研究表明,视神经损害的病理改变实质上为视网膜节细胞凋亡。而临床研究表明,正常眼压性青光眼中视神经损害也是眼压依赖性的。分析迄今的多种研究成果认为:视盘筛板组织学差异及其发育性缺陷和退行性改变及其与眼压间关系的失衡可能是正常眼压性青光眼视神经损害发生的起始因素。即:筛板上下两区域结构薄弱以致不能承受正常水平的眼压,导致此处发生轴浆传输阻滞,进而引起脑源性神经营养因子剥夺,结果启动上下弓形区内节细胞的凋亡。在眼底的解剖形态学上呈现为上下弓形区内神经纤维层缺损以及视盘上下盘沿的缩窄和视杯纵向的扩大加深,而在功能上呈现为相应部位和形态的视野缺损

关于正常眼压性青光眼的致病基因,2002年发现了视神经病变诱导蛋白基因(optineurin,OPTN),基因位点为10p13。此外1998年发现的GLCIE,属于眼压正常的原发性开角型青光眼,基因位点为10p14~p15。

正常眼压性青光眼的症状

除没有眼压升高外,正常眼压性青光眼临床表现在各方面相似于HPG。

1.病史 正常眼压青光眼的发病隐蔽,早期绝大多数无明显自觉症状,如眼酸、眼胀眼痛、用眼容易疲劳等,患者常常由于其他原因就诊。晚期当视野严重缺损时,患者可主诉视力下降或视力障碍。由于这些患者眼压正常,而且在不伴有其他眼病时,中心视力常较好,因此若不能对视盘视杯视网膜神经纤维层及视野进行详细检查及密切随访观察则极易漏诊。不少患者是因其他眼病就医而进行常规眼底检查时或例行健康体检时被发现的。

部分NPG患者有近视屈光不正低血压及其他全身性血管疾患,如:偏头疼、糖尿病等。少数患者有血流动力学危象,如休克心肌梗死、大出血等造成的急性低血压史,但是也有许多患者无上述病史。NPG患者的家族史研究较困难,但仍有许多研究报告了NPG患者具有较强的家族遗传倾向。常有同一家族多例NPG和HPG患者,提示二者间存在某种尚不明了的关系。

2.体征 参照HPG,主要集中在下列4个面:

(1)眼压:正常眼压性青光眼的眼压虽然处于正常范围,但具体水平不一。临床上不同患者中眼压水平既有接近正常范围上界者,也有接近下界者,平均处于16mmHg附近,恰是正常群体眼压范围的均值。国外文献报道大多数患者的眼压接近上界。从生理学上看,眼压是否正常,除绝对值外,还体现在昼夜曲线的波动幅度和双眼对称性等方面,但迄今主要着重其最高值。关于眼压峰值,多数认为出现于夜间,原因在于睡眠状态的体位致使巩膜静脉压升高。至于后2项指标,从有限的临床资料上看,患者昼夜眼压的分布双眼对称,波动形态呈单峰式曲线,最高值与最低值相差约4mmHg。正常眼压性青光眼中眼压的各种表现与一般人群正常眼压的生理状态完全一致,在疾病过程中保持正常和稳定。

(2)眼底改变:眼底改变作为结构性改变,包括视盘改变和RNFL改变2个面。正常眼压性青光眼相对于HPG,眼底改变有无异同,各家研究结果不一。正常眼压性青光眼中视盘损害更多地表现为盘沿缩窄和切迹以及旁视盘脉络膜视网膜萎缩(PPCA)和盘沿出血。从临床上看,盘沿出血在正常眼压性青光眼视盘损害中相对常见、有时是最早可见的一个体征,可以反复出现,多见于视盘的颞下或颞上盘沿区域,呈条片或火焰状,骑跨于盘缘上,出血及其反复提示视神经组织损害的发生或进展。某些研究根据视盘表现将正常眼压性青光眼分为2种情况:

①老年硬化型:主要见于伴有血管疾病的老年患者,盘沿呈苍白浅斜坡状。

②局灶缺血型:盘沿有局灶性深切迹、位于上极或下极。

(3)视野损害:视野损害属于功能性损害,正常眼压性青光眼与HPG间视野损害在部位和形态上有无不同,迄今也无一致意见。正常眼压性青光眼相对于HPG,早期视野缺损多呈局灶性,程度更致密、边界更陡峭、部位更靠近甚至侵入中心固视区

(4)虹膜角膜角:对于正常眼压性青光眼,虹膜角膜角无疑是开放的。从房水循环的病理生理学上分析,如果虹膜角膜角关闭作为原因预先存在,则不可能还有作为结果的“眼压正常”。应注意虹膜角膜角开放在解剖上存在既可以“宽”,也可以“窄”的2种情况。

具有后天获得性的类似于POAG的视盘改变、视网膜神经纤维层损害及视野损害,治疗前24h眼压测量均≤21mmHg(2.79kPa),房角开放,排除了造成视神经损害、视野缺损和暂时性眼压降低的其他眼部或全身原因即可确立诊断。

美国、日本等8国的NPG诊断标准:①Goldmann压平眼压计测量24h眼压≤22mmHg,无眼压超过24mmHg的记录;②房角镜检查双房角呈宽角;③停用一切降眼压或全身药物1个月后,至少两次24h眼压测定,眼压峰值≤22mmHg,各次平均值<20mmHg,且下午5∶00至早上7∶00至少有4次测量;④典型的青光眼性视盘改变;⑤典型的青光眼性视野缺损;⑥无引起视盘和视野改变的其他眼病;⑦X线CTMRI等显示颅内和眶内无异常;⑧排除神经系统疾病、无低血压症。

英国Moorfields眼科医院青光眼组的诊断标准如下:①未经治疗的24h平均眼压≤21mmHg,且无1次眼压>24mmHg;②房角开放;③无造成青光眼性视神经病变继发性原因,如既往外伤性眼压升高、长期应用皮质激素、葡萄膜炎等病史;④有典型视盘损害(青光眼杯形成及盘沿缺失);⑤与青光眼性视杯相一致的视野缺损;⑥青光眼性损害呈进行性。

正常眼压性青光眼的诊断

正常眼压性青光眼的检查化验

免疫学异常:NPG患者的免疫相关疾病发生率较高,如:甲状腺功能低下关节炎雷诺病等。有人发现NPG患者异常补体因子较高。但也有一些学者的研究未能证实自家免疫性疾病与青光眼有关。

1.眼底荧光血管造影 眼底荧光血管造影(FFA)显示大部分NPG患者都有视杯充盈缺损,并且多呈节段性弱荧光,说明存在视盘缺血。阶段性荧光充盈缺损的部位常出现相应的盘沿切迹及视网膜神经纤维层缺损的部位,且视盘的充盈缺损出现在视野损害之前。

2.眼血流检查 早期有学者报告NPG患者的眼动脉压、眼动脉舒张压低于可疑青光眼患者。也有报道说NPG的舒张灌注压可能偏低。后来认为NPG患者的眼动脉压和灌注压与正常人并无明显差别,且灌注压易受血压影响,而根据眼动脉搏动振幅和动脉血流测出的睫状脉络膜血管的阻力更能反映血液供应的情况。有研究表明NPG患者的眼脉搏振幅低于正常眼,其睫状脉络膜血管网阻力高于正常人2~3倍,由于阻力增加而使血流减少。也有学者报告NPG患者的眼脉搏振幅与正常人没有不同。目前关于NPG患者的眼血流情况尚无较一致的意见,各家报道结果也不很一致。但多数研究认为NPG患者的眼血流量可能较正常人减少。

3.激发试验 NPG患者的激发试验有皮质激素升压试验和饮水试验及冷刺激激发视野检查。冷刺激激发试验为比较患者正常情况下的视野与一只手或脚放入4℃冷水中10min后的视野,平均缺损下降10%为阳性。约25%的NPG患者有阳性反应。因为此试验可检测血管紧张性,因此可能有助于判别NPG患者使用血管扩张药是否有效。

4.其他眼部特点 NPG患者的近视特别是高度近视患病率高于正常人及原发性开角型青光眼患者,且眼球后段较正常人大。较长的眼轴易使眼球壁硬度偏低,且倾向于有较大的杯盘比值,对青光眼损害的易感性也较大。高度近视患者由于眼球扩大,视盘被不规则地牵拉、延伸,导致视盘形态异常,扩大并发生倾斜。牵拉作用降低了筛板对眼压损伤的耐受阈值,使介于或接近生理值的眼压足以引发视盘及视网膜神经纤维损害。

5.全身情况

(1)血压:NPG患者的视神经损害是否与血压异常有关,目前尚无定论。NPG患者中低血压特别是低舒张压或正常血压的人较其他类型的青光眼患者多见。NPG患者中有急性低血压病史或血流动力学危象的发生率比NPG对照组高。

(2)血管疾患:人们普遍认为NPG与血管疾患有关。NPG患者的心脑血管疾病发生率明显高于正常人。颈动脉疾患(狭窄或钙化)与NPG关系密切,通过测量颈动脉与眼动脉血流证实眼血流下降与视神经损害有关。但两者间的关系尚未十分明了。

(3)血液流变学:有研究表明NPG患者的全血黏稠度、血浆黏度及血细胞比容高于正常人。凝血及纤溶系统异常的发生率也较高,血液呈高凝状态

正常眼压性青光眼的鉴别诊断

1.原发性开角型青光眼 原发性开角型青光眼存在下列情况时易误诊为NPG。昼夜眼压波动较大,由于未测24h眼压而未发现眼压高峰;有些患者有偶尔的眼压升高,而单次的日曲线检查未能测得;近视眼的POAG患者由于巩膜硬度低而用Schiötz眼压计测量眼压偏低;服用β受体阻滞药或强心苷类药物使眼压降低。因此应强调应在停用一切有可疑降眼压的局部或全身用药的情况下,反复进行眼压测量及日曲线检查,并尽可能用压平眼压计测量眼压,证实眼压确实在正常范围内方可诊断NPG。

2.其他类型的青光眼慢性闭角型青光眼的早期、青光眼睫状体炎综合征激素性青光眼、色素播散综合征眼外伤葡萄膜炎引起的青光眼均有可能存在一过性眼压升高,造成青光眼性视神经视盘损害,而后眼压又恢复正常,易误诊为NPG,需要详细询问病史,进行仔细的眼部检查,包括房角检查加以鉴别。如以色素播散综合征为例,典型的色素播散综合征年轻患者的角膜内皮可见色素性Krukenberg纺锤和小梁网浓密色素,眼压升高,易与NPG区别。但有些老年的色素性青光眼患者由于停止释放色素,小梁网功能及眼压恢复正常,角膜及小梁色素减少,但视盘及视野损害仍然存在,易误诊为NPG。需通过详细询问病史,仔细检查及随访观察加以鉴别。

有学者提出“耗竭型青光眼(burned-out glaucoma)”的概念,并认为是NPG鉴别诊断的重要考虑因素。这种青光眼通常只见于老年人,有青光眼性视盘损害和视野缺损,眼压正常,房水流畅系数很低。这些患者以前曾有过眼压升高,但后期由于睫状体萎缩和低分泌表现为眼压正常。但临床上POAG患者后期不治疗眼压保持正常的病例并不多见,因而有学者对这种青光眼的存在持怀疑态度。但无论如何在NPG的诊断中,追问患者既往的高眼压史是非常重要的。

3.缺血性视神经病变 本病多发生视盘萎缩或部分萎缩,一般不发生凹陷增大,但也有一些患者在视神经急性缺血性损害之后也出现了类似于青光眼性的视杯扩大,尤其是巨细胞动脉炎的患者较多见。需要与NPG患者相鉴别。但缺血性视神经病变的患者有以下特点:①起病较急,呈急性或亚急性经过,常有视力突然下降的病史,可伴有头疼或眼疼等不适。②视盘萎缩以受累区域颜色苍白为著,苍白范围明显大于凹陷范围。③视野缺损常累及固视点,表现为不以水平中线或垂直中线为界限的与生理盲点相连的弧型缺损,呈水平半盲或象限盲。④FFA早期表现为小血管扩张,异常荧光渗漏,使视盘边界呈模糊的强荧光。到晚期可表现为迟缓充盈及弱荧光。⑤常伴有巨细胞动脉炎、梅毒动脉炎胶原病糖尿病高血压动脉硬化等。因此,仔细询问病史并结合眼底检查及荧光血管造影,必要时动态观察其视盘变化多可除外。

4.视交叉和视神经压迫性病变 视神经和视交叉的压迫性病变引起的视盘萎缩一般不同于青光眼性视杯扩大,但也有少数非青光眼性视神经萎缩患者的视杯很大,容易误诊为NPG。在非选择性视神经萎缩患者中有6%的人被误诊为青光眼。有些颅内病变还可造成与青光眼相似的视野缺损。因此,在诊断NPG患者时应排除颅内压迫性病变的可能。

5.近视 近视眼尤其是高度近视眼的视盘凹陷常常比一般人大,容易误认为青光眼性视盘凹陷,并且部分患者因脉络膜视网膜变性萎缩可有视野缺损而更易误诊。同时有些高度近视的患者由于视盘有斜度,视杯呈斜坡状,因此合并青光眼有视杯扩大时不易辨认而易漏诊。应仔细检查视盘凹陷的形态及视网膜脉络膜萎缩的部位并与视野缺损对照比较,评估视野缺损的诊断价值,必要时可做FFA协助诊断。因近视眼的视盘凹陷不会有NPG患者的视盘绝对性充盈缺损,若一时无法除外,可密切随诊观察视盘和视野的动态变化,一般近视眼的视盘凹陷不会进行性扩大。

6.其他 一些其他全身疾患或情况也易误诊为NPG,如视神经束膜炎、蛛网膜炎、非特异性巨细胞动脉炎、颈动脉钙化斑压迫神经酒精中毒引起的视盘萎缩和凹陷增大均需注意排除。

7.空蝶鞍综合征 是由于鞍隔不完全或缺损而引起的蛛网膜伸入蝶鞍垂体解剖性缺陷的一类疾病。表现为内分泌紊乱、头疼及视野缺损。X线可见蝶鞍扩大。部分患者的眼底改变及视野缺损与青光眼患者相似。因眼压正常,常易误诊为NPG。本病眼底视野损害不进展,无须治疗。可经X线、CTMRI等检查确诊。

正常眼压性青光眼的并发症

视盘出血视网膜神经纤维层缺损等。

正常眼压性青光眼的西医治疗

(一)治疗

1.降低眼压 青光眼治疗的根本目的在于阻止病变进展以保护视功能,治疗手段从理论上包括眼压降低和视神经保护两条途径。目前,“视神经保护”还处于概念阶段,某些药物尽管声称具有“视神经保护”的作用,但尚无随机对照临床资料的证实,所以在临床上,降低眼压依然是迄今青光眼治疗的基本目标。而所谓“目标眼压”(靶眼压、耐受眼压、个体眼压)正是将降低眼压与保护视神经结合在一起的一个概念,具体是指通过治疗获得一个稳定的眼压范围的上界水平,在此上限水平以下的眼压范围内,视神经损害的进展能够最大程度地延缓甚至停止。正常眼压性青光眼对此也不例外。

正常眼压性青光眼患者相对于HPG,需要的目标眼压更低,因此降压难度更大,但大多数作者主张给予治疗,借助药物、激光或手术以进一步降低眼压。眼压降低幅度应达到其基线水平的至少30%,对于严重的晚期患者,应争取降低的眼压靠近10mmHg甚至更低。治疗措施的选择以及降压幅度的要求取决于目标眼压。目标眼压因不同患者而不同,即使同一患者,也因不同病程而不同。但实际上,目前还没有准确预测和具体测量的可行方法。确定目标眼压一般应考虑下列几个因素:视神经损害的程度、眼压高度、损害进展的速率、其他危险因素(近视眼糖尿病、家族史、高血压低血压偏头痛、周围血管性疾病如雷诺病、缺血血管疾病等)、患者预期寿命(或预期视力年数)。目标眼压也不是一经确定即一成不变的,其是否足够和有效应通过视神经损害的现状与以前(包括基线)资料的随访比较做定期评估。

正常眼压性青光眼不予治疗的自然病程对不同患者是不同的,有些病情进展不可阻止,而另外有些却为相对良性的过程。如果某一患者视神经损害程度较轻、眼压曲线中峰值位于正常范围平均值以下而且波动幅度较小、没有相关的危险因素、尤其随访中视神经损害进展速率较慢、患者年龄较大,同时考虑到药物的有效性、安全性、可耐受性、费用和对患者生活质量的可能影响等问题,可暂予观察而不予治疗。否则应采取积极措施,治疗以药物为首选。目前,局部降眼压药已多达六大类,即β受体阻滞药、前列腺素类衍生药、肾上腺素激动药碳酸酐酶抑制药、缩瞳药和复方制剂,每一大类又包括多个不同的品种:

(1)β受体阻滞药:分为非选择性β受体阻滞药和选择性β1受体阻滞药两种。前者的降压幅度为20%~35%(4~6mmHg),后者为15%~25%(3~4mmHg)。需要注意的是各种β受体阻滞药对深色虹膜的患眼降压效果较差,此外对夜间降压的维持效果也较差。

(2)前列腺素类衍生药:共有4种,现在常用的一种是拉坦前列素(适利达),降压幅度高达35%以上,尤其是对深色虹膜的患眼降压效果较好,此外对夜间降压的维持效果也较好。值得提及的是贝美前列素(Bimatoprost,Lumigan)降压机制兼及小梁网葡萄膜-巩膜2条通路,降压作用优于拉坦前列素。

(3)肾上腺素能激动药:包括非选择性和选择性激动药2种,国内几年以前曾有非选择性的地匹福林(肾上腺素前体药)和相对选择性的α2激动药——对氨基可乐定,目前临床上使用的是高度选择性的α2激动药——溴莫尼定(阿法根),降压幅度为20%~27%。

(4)局部碳酸酐酶抑制药:共有多佐胺和布林佐胺2种,现在国内应用的是布林佐胺(派立明),降压幅度为19%~23%。

(5)缩瞳药:也有多种,目前临床上常用的是不同浓度的毛果芸香碱,降压幅度可达20%~30%。

(6)复方制剂:目前已有噻吗洛尔/多佐胺、噻吗洛尔/拉坦前列素、毛果芸香碱/噻吗洛尔。该剂型药物不仅具有相互加强的疗效,而且可以提高患者的顺应性

正常眼压性青光眼由于眼压本已“正常”,对降眼压药的反应较差,以致不少临床医生认为药物治疗对阻止病情进展没有多大帮助,现在尚不清楚其原因在于过去使用的药物在效果上不如现在、或疾病本身即是如此。正常眼压性青光眼协作研究(The Collaborative Normal Tension Glaucoma Study)的结果清楚表明降低眼压至少对部分患者是有益的。但单独局部使用一种药物通常不足以达到满意的降压效果,此时应依据药理作用机制加用其他药物,或采取激光以至手术。

氩激光小梁成形术的效果尚不肯定或效果有限,但对于不愿意接受手术或对手术有高危因素的患者,不妨一试。而近年进入临床应用的选择性激光小梁成形术(SLT)尚未见有治疗正常眼压性青光眼的文献报道。

滤过性手术在正常眼压性青光眼患者中需要达到很大的降压幅度,而手术指征也仅限于视野和眼底损害不断进展的病例,许多临床医生认为眼压应降到正常低界甚至亚正常的水平(6~10mmHg),最好的办法是采用全厚巩膜穿透的滤过手术或联合5-FU或MMC等辅助药物带有保护性巩膜瓣的小梁切除术(guarded trabeculectomy),似可获得更低的术后眼压,但并发症的发生率亦随之增加,因此应慎重权衡利弊。

2.其他辅助治疗 对于正常眼压性青光眼尤其中晚期患者,在眼压降到可以接受的水平的情况下,应注意相关危险因素的内科治疗,同时考虑给予营养神经和改善血流的药物。

钙通道阻滞药(尼莫地平等)可以改善视神经的功能和血流,已有研究表明全身钙通道阻滞药治疗后患者对比敏感度改善或视野损害进展得到缓解。但也有研究未能证实上述作用,况且全身应用钙通道阻滞药对患者血压副作用,且发生率较高。有鉴于此,钙通道阻滞药应留待虽经局部药物和手术但患者病情依然恶化的时候再予使用。另外选择性β1阻滞药——贝特舒不仅对降低眼压有一定作用,而且能够改善视神经血流,进而保护视野,相对于全身钙通道阻滞药治疗有更大的安全性,必要时可以选用。

(二)预后

积极控制眼底,疗效及预后佳。

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