EREG
EREG（Epiregulin），即表皮调节素，是 EGF（表皮生长因子）家族的成员之一，也是 ERBB 受体酪氨酸激酶家族（特别是 EGFR/ERBB1 和 ERBB4）的广谱配体。与其他 EGF 家族成员相比，EREG 具有独特的双重性质：它不仅能刺激细胞增殖，还能在某些背景下抑制细胞生长。在生理上，EREG 参与伤口愈合、组织重塑和排卵过程。在临床肿瘤学中，EREG 最著名的角色是作为转移性结直肠癌 (mCRC) 的预测性生物标志物。在 KRAS/NRAS/BRAF 野生型的 mCRC 患者中，肿瘤组织中 EREG（及其“兄弟”配体 AREG）的高表达与抗 EGFR 单抗（如西妥昔单抗、帕尼单抗）的良好疗效显著相关。
分子机制：低亲和力，强效能
EREG 最初是以膜锚定的前体蛋白形式合成，经 ADAM 家族金属蛋白酶剪切后释放出含 46 个氨基酸的活性肽。其信号转导机制具有以下特点：
- 受体结合特异性： EREG 直接结合 EGFR (ERBB1) 和 ERBB4。虽然它不直接结合 HER2 (ERBB2) 或 ERBB3，但它可以诱导受体形成异源二聚体（如 EGFR/HER2 或 ERBB4/HER2），从而激活更广泛的信号网络。
- 独特的动力学： 与经典配体 EGF 相比，EREG 对 EGFR 的结合亲和力较低。然而，这种“弱结合”反而导致了更持久的生物学效应。EGF 结合后通常导致 EGFR 快速内吞并降解（信号终止），而 EREG 结合后倾向于让受体再循环回到细胞表面，导致信号持续激活，从而更有效地驱动细胞分化和血管生成。
- 旁分泌与自分泌： 在结直肠癌中，EREG 往往通过自分泌环路维持肿瘤细胞的生长，这种依赖性解释了为何这些肿瘤对抗 EGFR 抗体特别敏感。
临床景观：结直肠癌的“晴雨表”
EREG 的临床价值主要体现在其表达水平与抗 EGFR 治疗疗效的强相关性上。
| 疾病类型 | 变异/状态 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 转移性结直肠癌 (mCRC) | mRNA 高表达 | 在 RAS 野生型患者中，肿瘤组织 EREG（和 AREG）mRNA 高表达预示着对西妥昔单抗 (Cetuximab) 或帕尼单抗 (Panitumumab) 的敏感性显著增加，PFS 和 OS 获益更大。相反，EREG 低表达的患者即使 RAS 为野生型，获益也有限。这表明肿瘤主要依赖配体驱动的 EGFR 信号。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | 过表达 | 在某些 NSCLC 中，EREG 高表达与侵袭性表型和不良预后相关，可能促进血管生成和转移。 |
| 胃癌 | 过表达 | 与肺癌类似，EREG 在胃癌中的高表达通常提示预后不良，与淋巴结转移和更深层的浸润相关。 |
| 炎症性疾病 | 上调 | 在哮喘和 COPD 患者的气道平滑肌细胞中，EREG 表达上调，促进气道重塑和增生。 |
治疗策略：生物标志物指导的精准医疗
目前并没有专门针对 EREG 本身的药物，而是将其作为使用 EGFR 靶向药的“伴随诊断”或分层依据。
- Anti-EGFR 单抗：
Cetuximab 和 Panitumumab。
*策略：对于左半结肠、RAS/BRAF 野生型的 mCRC 患者，如果检测到 EREG/AREG 高表达，使用 EGFR 单抗联合化疗是首选方案。EREG 的存在表明 EGFR 通路是活跃的且肿瘤对其有依赖性。 - 预测模型：
临床研究（如 PICCOLO 试验）建议将 EREG 表达水平纳入多基因评分系统，以更精准地筛选能从 EGFR 靶向治疗中获益的患者，避免对“RAS 野生型但配体低表达”的患者进行无效治疗。
关键关联概念
- AREG (Amphiregulin)： EREG 的“孪生”配体，两者在 CRC 中常共表达，临床意义高度一致。
- EGFR (ERBB1)： EREG 发挥功能的直接受体。
- RAS 野生型： EREG 作为预测标志物生效的前提条件。
- Cetuximab： 受 EREG 表达水平影响疗效的主要药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Toyoda H, et al. (1995). Distribution of mRNA for the EGF-related growth factors betacellulin and epiregulin in rat tissues. Biochemical Journal.
[学术点评]：基础发现。早期鉴定了 EREG 的存在及其在正常组织（如巨噬细胞）中的分布，开启了对其生理功能的探索。
[2] Khambata-Ford S, et al. (2007). Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：临床里程碑。这是一项具有开创性意义的研究，首次明确指出肿瘤内 EREG 和 AREG 的高表达与 Cetuximab 在 mCRC 中的疗效呈正相关，且独立于 KRAS 状态。
[3] Jacobs B, et al. (2009). Amphiregulin and epiregulin mRNA expression in primary tumors predicts outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：验证性研究。进一步确认了原发灶中 EREG/AREG 的表达水平可以预测转移灶对 EGFR 抑制剂的反应，为临床检测提供了便利（无需再次活检）。
[4] Riese DJ 2nd, Cullum RL. (2014). Epiregulin: roles in normal physiology and cancer. Seminars in Cell & Developmental Biology.
[学术点评]：综述文献。系统总结了 EREG 独特的受体结合动力学、在炎症和排卵中的生理作用，以及在不同癌种中作为致癌因子或生物标志物的双重角色。
[5] Seligmann JF, et al. (2016). Epiregulin and Amphiregulin Expression to Predict Response to Single-Agent Panitumumab or Cetuximab. Annals of Oncology.
[学术点评]：PICCOLO 试验分析。证明了在 RAS 野生型患者中，EREG/AREG 低表达者的预后与未治疗者无异，提示这部分患者可能不需要接受昂贵且有毒性的抗 EGFR 治疗。