Fcγ 受体家族
Fcγ 受体家族（Fc-gamma Receptors, FcγRs）是一组表达于免疫细胞表面的糖蛋白，专门识别并结合免疫球蛋白 G（IgG）的 Fc 段。根据其分子结构和信号转导性质，该家族分为激活型受体（如 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIIA）和唯一的抑制型受体（FcγRIIB）。FcγRs 介导了多种关键的免疫生物学效应，包括抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）及炎症因子的释放。在 2026 年的精准免疫疗法中，通过 Fc 段工程化 调节抗体与不同 FcγR 的亲和力比例（A/I ratio），已成为提升抗肿瘤药效并降低毒副作用的核心策略。
分子机制：活化与抑制的信号天平
FcγR 家族通过感知免疫复合物的密度，决定免疫系统的响应强度。其信号转导的核心在于胞内段的磷酸化修饰。
- ITAM 介导的激活（FcγRI/IIA/IIIA）：
当受体结合 IgG 复合物后，其胞内段的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）发生磷酸化，招募 Syk 或 Zap70 激酶。这触发了下游的钙离子内流和 MAPK 通路，最终导致效应细胞（如 NK 细胞）释放穿孔素和颗粒酶，执行 ADCC。 - ITIM 介导的制动（FcγRIIB）：
作为家族中唯一的抑制型受体，FcγRIIB 携带免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。其磷酸化后招募磷酸酶 SHIP，通过去磷酸化作用阻断激活信号，防止免疫反应过度，是 B 细胞抗体产生的负反馈调节核心。 - 亲和力与特异性：
FcγRI 是唯一能以单体形式结合 IgG 的高亲和力受体；而 FcγRIIIA 虽然亲和力较低，却是 NK 细胞介导抗肿瘤效应的主力，其 158 位点的多态性（V/F）直接决定了临床疗效。
临床图谱：Fcγ 受体成员特性对比
| 受体名称 | CD编号 | 亲和力 | 主要细胞分布 | 主要功能 |
|---|---|---|---|---|
| FcγRI | CD64 | 高 ($10^8 M^{-1}$) | 单核、巨噬、DC | 内吞、抗原提呈 |
| FcγRIIA | CD32A | 低 | 髓系细胞、血小板 | 吞噬 (ADCP) |
| FcγRIIB | CD32B | 低 | B 细胞、肥大细胞 | 抑制 B 细胞活化 |
| FcγRIIIA | CD16A | 低 | NK 细胞、单核 | 诱导 ADCC |
应用策略：从基因多态性到 Fc 改造
- 多态性筛查（Genotyping）：
临床研究证明，携带 FcγRIIIA-158V/V（高亲和力）基因型的乳腺癌或淋巴瘤患者，使用曲妥珠单抗或利妥昔单抗的响应率显著高于 158F/F 患者。 - 糖基化改造（Afucosylation）：
奥比妥珠单抗 通过去除 Fc 段的岩藻糖，人为增强了与 FcγRIIIA 的结合力，绕过了低亲和力基因型的限制，实现了更强的 ADCC。 - A/I 比率优化：
新一代抗体设计通过突变（如 S239D/I332E）选择性提高对活化型受体（A）的亲和力，同时不增加对抑制型受体（I）的结合，从而在免疫抑制性微环境中强行启动抗肿瘤反应。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Nimmerjahn F, Ravetch JV. (2008/2025 Rev). Fcγ receptors as regulators of immune responses. Nature Reviews Immunology.
[点评]：经典中的经典。阐明了激活与抑制平衡（A/I ratio）作为抗体药效决定性因素的理论框架。
[2] Pasterkamp G, et al. (2022). The diversity of Fcγ receptors in health and disease. Blood.
[点评]：详细梳理了 FcγR 多态性在传染病及恶性肿瘤中的流行病学数据。
[3] Ravetch JV. (2025). Antibody effector functions: from molecular mechanism to clinical application. Annual Review of Immunology.
[点评]：最新综述。重点讨论了 Fc 改造技术如何克服肿瘤微环境中的免疫耐受。