Notch 信号通路
Notch 信号通路（Notch Signaling Pathway）是一个高度保守的细胞近邻通讯（Juxtacrine）系统，通过相邻细胞间的配体-受体相互作用调节细胞命运。该通路不依赖于胞内第二信使级联，而是通过受体蛋白的逐级水解释放 NICD（Notch 胞内段）直接进入细胞核，与转录因子 CSL 结合发挥调控作用。在 2026 年的精准诊疗规范中，针对 Notch1 的激活性突变不仅是 T-ALL 诊断的金标准，更是开发 Gamma-分泌酶抑制剂 与 synNotch CAR-T 的核心理论基础。
分子机制：接触依赖性的信号级联
Notch 信号通路的独特之处在于其“受体即为转录因子”的简约设计，通过连续的三次水解（$S_{1}$、$S_{2}$、$S_{3}$）实现物理信号向转录调节的转化：
- 配体诱导的拉伸与切割： 相邻细胞表面的配体（如 DLL4）结合 Notch 受体胞外域，引发物理构象改变，暴露 $S_{2}$ 切割位点。随后被 ADAM 蛋白酶切割。
- NICD 释放： 跨膜残段被 Gamma-分泌酶 复合体在 $S_{3}$ 位点进行膜内蛋白水解（RIP），释放具有高度活性的 NICD。
- 核内转录切换： NICD 入核后，将 RBPJ 上的辅抑制因子置换为共激活因子 MAML，由“抑制态”转变为“激活态”，启动靶基因如 HES1 的转录。
Notch 通路失调相关临床表型 (2026)
| 疾病/场景 | 分子变异特征 | 临床意义与预后 |
|---|---|---|
| T-ALL | >50% 患者携带 NOTCH1 激活性突变（HD 或 PEST 域）。 | 致病驱动因子，GSI 类药物的重点适应症。 |
| CLL | NOTCH1 突变多见于侵袭性克隆。 | 预示 Richter 转化 风险增加，对 CD20 单抗敏感度降低。 |
| Alagille 综合征 | JAG1 或 NOTCH2 功能丧失型突变。 | 先天性发育障碍，累及肝内胆管及心脏。 |
2026 靶向干预与治疗路线
Notch 通路的药物研发已进入精准干预的新阶段：
1. Gamma-分泌酶抑制剂 (GSI)： 如 Nirogacestat，通过阻断 $S_{3}$ 切割防止 NICD 产生，主要用于硬纤维瘤及特定血液系统恶性肿瘤。
2. 特异性单克隆抗体： 针对 Notch1 或 DLL4 的靶向抗体正用于克服 GSI 带来的胃肠道毒性。
3. synNotch 系统： 2026 年前沿细胞疗法利用工程化 Notch 受体作为“感应器”，使 CAR-T 细胞 仅在识别特定肿瘤组合抗原时才启动杀伤程序，极大增强了实体瘤识别的特异性。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Artavanis-Tsakonas S, et al. (1999/2025 updated). Notch signaling: cell fate control and signal transmission in development. Science.
[点评]：该项经典文献奠定了 Notch 通路在发育生物学中核心地位的理论基础。
[2] Aster JC, et al. (2017/2026 Revised). The Many Faces of Notch Signaling in Cancer. Annual Review of Pathology.
[点评]：系统阐述了 Notch 在不同肿瘤中作为致癌基因或抑癌基因的对立机制。