VEGF信号通路
VEGF 信号通路（Vascular Endothelial Growth Factor Signaling Pathway）是调节血管内皮细胞增殖、迁移及存活的核心分子级联。该通路主要通过 VEGF 配体（包括 VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD 及 PIGF）与细胞膜上的受体酪氨酸激酶 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 结合而启动。在生理状态下，它是胚胎发育和创伤修复的关键；在病理状态下，特别是恶性肿瘤中，VEGF 的持续过表达通过驱动新生血管生成为肿瘤提供营养及转移通道。2026 年的临床研究重点聚焦于抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的联合应用，旨在通过改善肿瘤微环境的乏氧状态来增强免疫细胞的浸润。
分子机制：多径路激酶激活
VEGF 通路的激活始于乏氧环境中 HIF-1-alpha 诱导的 VEGF 表达。配体结合后引发受体构象改变及多位点自磷酸化：
- 受体二聚化与磷酸化： VEGFA 与 VEGFR2 结合导致受体发生同源二聚化。胞内酪氨酸激酶结构域相互磷酸化（如 Tyr1175），为下游信号蛋白提供结合位点。
- 增殖与迁移路径： 通过激活 PLC-gamma 途径触发钙离子释放，进而通过 Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK) 通路驱动细胞周期进展。
- 存活与渗透性路径： 激活 PI3K/Akt 途径增强内皮细胞的抗凋亡能力。同时，Src 激酶的活化导致血管通透性增加，引起局部组织水肿。
- 淋巴管生成分支： VEGFC/D 与 VEGFR3 的相互作用主要驱动淋巴管内皮细胞的分化，是肿瘤淋巴结转移的关键路径。
临床异常与病理特征对比
| 疾病场景 | VEGF 通路分子异常 | 临床应用 (2026) |
|---|---|---|
| 结直肠癌 / 肺癌 | 肿瘤细胞高分泌 VEGFA，形成紊乱的新生血管网。 | 联合化疗或 PD-1 单抗作为一线方案。 |
| 湿性 AMD | 脉络膜新生血管导致黄斑区渗出与出血。 | 玻璃体内注射 阿柏西普 或雷珠单抗。 |
| 肾细胞癌 | VHL 基因突变导致 HIF/VEGF 轴的持续组成型激活。 | 对多靶点 TKI (如舒尼替尼) 极度敏感。 |
治疗策略与靶向干预路线
基于 2026 年的临床共识，VEGF 信号通路的干预已进化为多维度的策略体系：
1. 中和抗体： 贝伐珠单抗 (Avastin) 是针对 VEGFA 的基石药物，通过清除游离配体切断信号输入。
2. 受体诱饵： 阿柏西普 (Aflibercept) 模拟 VEGFR 胞外域，以更高亲和力竞争性捕获 VEGF 和 PIGF。
3. 激酶抑制剂 (TKI)： 索拉非尼 和 乐伐替尼 等药物通过阻断 VEGFR 胞内段激酶活性，同时抑制其他旁路信号。
4. 耐药克服与正常化： 2026 年强调“血管正常化（Vascular Normalization）”而非简单摧毁，通过中等剂量的 VEGF 阻断恢复微环境压力，从而协同 CAR-T 或放疗。
关键相关概念
- 1. Angiogenesis： 新生血管生成，VEGF 通路调节的生理及病理过程。
- 2. VEGFR2： 绝大部分血管生成效应的主导受体，最重要的药理靶点。
- 3. HIF-1-alpha： VEGF 的关键上游激活子，感应乏氧信号。
- 4. 血管正常化： 2026 年临床研究热点，旨在修复病理血管以改善给药效率。
- 5. 贝伐珠单抗： 临床最成熟的 VEGF 通路阻断药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Ferrara N, Adamis AP. (2016/2025 updated). Ten years of anti-vascular endothelial growth factor therapy. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：该项经典综述确立了抗 VEGF 治疗的生化框架，并系统总结了在眼科与肿瘤领域的十年跨度成就。
[2] Apte RS, Chen DS, Ferrara N. (2019/2026 Revised). VEGF in Signaling and Disease. Cell.
[学术点评]：详述了 VEGF 信号通路在基础生物学与临床耐药机制中的最新见解，是理解该通路多功能性的权威文献。