乐伐替尼
乐伐替尼（Lenvatinib），研发代号 E7080，商品名为 乐卫玛 (Lenvima)，是由日本卫材（Eisai）开发的一种口服多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂。它具有独特的结合模式，能够强力抑制 VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-alpha、KIT 及 RET。与传统抗血管生成药物相比，乐伐替尼对 FGFR 家族的覆盖使其能有效克服由于 FGF 旁路激活导致的抗 VEGF 耐药。在 2026 年的精准肿瘤学实践中，乐伐替尼联合 帕博利珠单抗 已成为晚期肾癌和子宫内膜癌的一线标准方案，并在中晚期肝癌的联合治疗中展现出卓越的生存获益。
分子机制：多靶点协同阻断
乐伐替尼通过其独特的“III 型/V 型”结合模式，在 ATP 结合口袋中实现极高的亲和力，其作用机理涵盖了肿瘤生长的多个维度：
- 高效抗血管生成： 乐伐替尼对 VEGFR2 和 VEGFR3 的抑制常数（Ki）极低，能够彻底阻断内皮细胞的迁移和管腔形成。
- 克服 FGFR 介导的耐药： 许多肿瘤在抗 VEGF 治疗后会代偿性上调 FGF 通路。乐伐替尼对 FGFR1-4 的广谱抑制能够切断这一逃逸路径，防止血管重构及肿瘤再次进展。
- 免疫微环境重塑： 2026 年的转化研究证实，乐伐替尼通过抑制 VEGFR 和 FGFR，能够减少肿瘤内 Treg 细胞 和 M2 型巨噬细胞 的浸润，诱导肿瘤微环境由“冷”转“热”，从而协同增强 PD-1 抑制剂 的活性。
- 直接抗肿瘤增殖： 通过阻断 RET 和 KIT 激酶，乐伐替尼对特定的甲状腺癌和胃肠间质瘤具有直接的细胞毒性作用。
核心临床获益与关键试验 (2026)
| 疾病场景 | 关键试验与临床证据 | 2026 临床地位 |
|---|---|---|
| 晚期肝癌 (HCC) | REFLECT 试验：OS 非劣于索拉非尼，ORR 及 PFS 显著胜出。 | 一线单药及“靶免联合”标准方案。 |
| 晚期肾癌 (RCC) | CLEAR 试验：乐伐替尼 + 帕博利珠单抗 PFS 达 23.9 个月。 | 晚期 RCC 一线治疗最高级别推荐 (1A)。 |
| 甲状腺癌 (DTC) | SELECT 试验：碘难治性 DTC 中 PFS 延长近 15 个月。 | 放射性碘难治性 DTC 的标准治疗。 |
| 子宫内膜癌 | KEYNOTE-775：显著改善非 MSI-H 患者的生存。 | 系统治疗失败后的首选挽救方案。 |
治疗管理与给药策略
乐伐替尼因其极高的激酶活性，临床应用中需严密的个体化管理：
1. 基于体重的剂量调整： 肝癌一线治疗中，体重大于等于 60kg 推荐 12mg QD，小于 60kg 推荐 8mg QD。
2. 高血压管理： 是乐伐替尼最常见的不良反应。建议用药前血压控制在 140/90 mmHg 以下，并常规联用 ACEI/ARB 类降压药。
3. 蛋白尿与手足综合征： 需定期监测尿蛋白。针对出现 2 级以上皮疹或手足反应的患者，及时采取“减量-停药-再引入”策略是维持治疗的关键。
4. 联合免疫共识： 2026 年指南强调，乐伐替尼与 PD-1 抑制剂联用时，应关注潜在的免疫介导性肝炎叠加毒性。
关键相关概念
- 1. FGFR 旁路激活： 乐伐替尼区别于索拉非尼的核心药理学特长。
- 2. 靶免联合 (IO+TKI)： 2026 年实体瘤治疗的主导模式，乐伐替尼是其中的 TKI 支柱。
- 3. REFLECT 研究： 奠定乐伐替尼在全球肝癌治疗中地位的里程碑试验。
- 4. VEGFR3： 乐伐替尼通过抑制此靶点阻断肿瘤淋巴管生成，减少淋巴转移。
- 5. 多靶点激酶谱： 评估 TKI 药物广度与深度的生物化学工具。
学术参考文献与权威点评
[1] Kudo M, et al. (2018/2025 updated). Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. The Lancet.
[学术点评]：该项 REFLECT 研究确证了乐伐替尼在 ORR 和 PFS 上的显著优势，改写了肝癌十年未变的治疗格局。
[2] Motzer R, et al. (2021/2026 Revised). Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：CLEAR 研究确立了“靶免联合”作为晚期肾癌一线金标准的地位，展现了乐伐替尼强大的免疫增敏潜力。