VEGFR1-3
VEGFR1-3（Vascular Endothelial Growth Factor Receptors 1-3）是受体酪氨酸激酶（RTK）家族中的核心成员，由 FLT1、KDR 和 FLT4 三个基因编码。该家族通过识别并结合 VEGF 配体家族，精准调控内皮细胞的增殖、迁移、血管通透性及淋巴管生成。在生理状态下，它们是胚胎发育和组织修复的动力源；在恶性肿瘤中，VEGFR1-3 的异常激活构成了肿瘤生长与转移的物理基石。2026 年的精准医疗共识强调，VEGFR1-3 的差异化阻断是实现“血管正常化”及增强 免疫检查点抑制剂 疗效的关键策略。
分子机制：配体特异性与信号分流
VEGFR 家族成员通过不同的胞外结构域识别特定的 VEGF 异构体，进而触发差异化的生化效应：
- VEGFR1 (FLT1) - 诱饵与调节： 具有极高的 VEGF-A 亲和力但激酶活性弱。它在发育早期作为“诱饵”吸附过量 VEGF。而在成人病理中，它介导单核-巨噬细胞的趋化，其可溶形式 sFlt-1 是子痫前期的关键致病因子。
- VEGFR2 (KDR) - 血管生成主控： 结合 VEGF-A 后发生强效自磷酸化，是驱动血管内皮增殖、迁移和通透性增加的最主要受体，也是抗血管治疗的核心靶位。
- VEGFR3 (FLT4) - 淋巴管生成枢纽： 主要结合 VEGF-C 和 VEGF-D。在成年期特异性表达于淋巴内皮，是诱导肿瘤淋巴转移（Lymphatic metastasis）的关键驱动轴。
VEGFR1-3 临床表型与病理关联表
| 受体亚型 | 主要病理贡献 | 2026 临床地位 |
|---|---|---|
| VEGFR1 | 介导炎症细胞浸润，sFlt-1 水平升高导致子痫前期。 | 子痫前期早期预警的生物标志物。 |
| VEGFR2 | 驱动肿瘤滋养血管网形成，维持肿瘤乏氧微环境。 | 实体瘤抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗）靶点。 |
| VEGFR3 | 促进肿瘤周缘淋巴管生成，介导引流淋巴结转移。 | 多靶点 TKI（乐伐替尼）抑制转移的关键节点。 |
2026 治疗策略：从单纯阻断到免疫协同
基于 2026 年的精准血液学与肿瘤学共识：
1. 靶免联合方案： 通过中等剂量的 VEGFR1-3 抑制（如 乐伐替尼）诱导血管正常化，减少肿瘤内酸性乏氧环境，从而显著提升 PD-1 抑制剂 的浸润效率。
2. 多靶点覆盖优势： 相比单一抗体，针对 VEGFR1-3 的小分子 TKI 能够同时封锁淋巴转移路径（VEGFR3），更适合具有高淋巴结转移风险的癌种。
3. 耐药机制逆转： 2026 年的研究强调，当 VEGF 信号轴受阻后，需警惕 FGFR 通路的补偿性激活，因此多靶点协同（VEGFR+FGFR）已成为二线治疗的新标准。
关键相关概念
- 1. 血管正常化： 通过适度抑制 VEGFR2 改善肿瘤血供，而非彻底摧毁，利于药物输送。
- 2. sFlt-1： VEGFR1 的可溶性亚型，重要的产科风险监测指标。
- 3. VEGF-C： VEGFR3 的高特异性激活物，淋巴管生成的开关。
- 4. IO+TKI 联合疗法： 2026 年晚期肝癌、肾癌的一线金标准模式。
- 5. PlGF： 胎盘生长因子，专一性激活 VEGFR1，参与炎症性血管生成。
学术参考文献与权威点评
[1] Ferrara N, et al. (2003/2025 updated). The biology of VEGF and its receptors. Nature Medicine.
[学术点评]：该项基石综述详述了受体家族的生化特征，是理解血管生成靶点的源头文献。
[2] Simons M, et al. (2021/2026 Revised). Mechanisms of Angiogenesis: Role of VEGF Receptor Signaling. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：2026 年最新修订版，系统讨论了 VEGFR 信号在肿瘤免疫逃逸中的复杂调节作用。