“CTNNB1基因”的版本间的差异

来自医学百科
 
第3行： 第3行：
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>APC</strong>（Adenomatous Polyposis Coli），是人类最重要的<strong>抑癌基因</strong>之一，被誉为结直肠癌发生的“守门人”（Gatekeeper）。该基因定位于染色体 5q22.2，编码一种巨大的多功能支架蛋白。APC 蛋白是经典 <strong>[[Wnt通路]]</strong> 降解复合物的核心成员，负责介导 <strong>[[β-catenin]]</strong> 的磷酸化与降解。APC 的双等位基因失活是约 80% 散发性结直肠癌的起始事件。其胚系突变（Germline Mutation）直接导致<strong>[[家族性腺瘤性息肉病]]（FAP）</strong>，使患者在青年期即面临近乎 100% 的癌变风险。
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             <strong>CTNNB1</strong>（Catenin Beta 1），是编码 <strong>[[β-catenin]]</strong> 蛋白的关键原癌基因。该基因定位于染色体 3p22.1，其产物在细胞内扮演双重角色：在细胞膜上，它是 <strong>[[粘附连接]]</strong> 复合物的支架成分；在细胞核内，它是 <strong>[[Wnt通路|经典 Wnt 信号通路]]</strong> 的核心转录共激活因子。CTNNB1 的功能获得性突变（通常发生在第 3 外显子）会导致 β-catenin 逃避降解并在核内病理性积累，驱动细胞无限增殖、诱导 <strong>[[EMT]]</strong> 过程并介导肿瘤的免疫逃逸。在临床上，CTNNB1 突变是鉴定肝细胞癌“非炎性”亚型及硬纤维瘤的核心分子指标。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第10行： 第10行：
 
          
 
          
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">APC · 基因档案</div>
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">CTNNB1 · 基因档案</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Adenomatous Polyposis Coli Profile</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Catenin Beta 1 Gene Profile</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
第18行： 第18行：
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                      
 
                      
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                     [[文件:APC_Protein_Scaffold.png|130px|APC 降解复合物模型]]
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                     [[文件:CTNNB1_Gene_Structure.png|130px|CTNNB1 基因与蛋白结构]]
 
                 </div>
 
                 </div>
−
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">Wnt 信号通路“警察”</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">Wnt 信号通路核心效应基因</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">官方符号</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>APC</strong></td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>CTNNB1</strong></td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">BTPS2, GS, DP2.5</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">β-catenin, MRD19</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">324</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">1499</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">583</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">2514</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P25054</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P35222</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">5q22.2</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">3p22.1</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~312 kDa</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~88 kDa</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键通路</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心功能</th>
−
                     <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">Wnt / 细胞粘附</td>
+
                     <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">转录激活 & 细胞粘附</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第60行： 第60行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：降解复合物的定海神针</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：降解逃逸与转录开启</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         APC 蛋白通过构建精密的生化支架，在细胞内维持着 Wnt 信号的负平衡：
+
         CTNNB1 的致癌潜力主要源于其蛋白产物 β-catenin 稳定性的失控。在健康细胞中，β-catenin 水平受“降解复合物”（Destruction Complex）的严密监控：
 
     </p>
 
     </p>
−
 
+
   
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>拦截与降解：</strong> APC 蛋白包含多个 β-catenin 结合重复序列。在无 Wnt 信号时，APC 将 Axin、GSK3-beta 和 CK1 组装在一起，捕获胞质中的游离 β-catenin。GSK3-beta 对其进行磷酸化，从而诱导 β-catenin 泛素化并被蛋白酶体降解。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第 3 外显子突变热点：</strong> 绝大多数致病性 <i>CTNNB1</i> 突变发生在编码 N-末端磷酸化位点（Ser33, Ser37, Thr41, Ser45）的第 3 外显子。这些残基是 GSK3β 磷酸化的靶点，突变后蛋白无法被磷酸化，从而逃避 <strong>[[APC]]</strong> 介导的泛素化降解。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞周期控制：</strong> APC 突变后，β-catenin 逃避降解并入核，持续激活 MYC 和 <strong>[[Cyclin D1]]</strong>，迫使上皮细胞脱离分化轨道，进入无休止的分裂状态。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核易位与转录复合物：</strong> 积累的 β-catenin 进入细胞核，与 TCF/LEF 家族转录因子结合。它通过招募共激活因子（如 p300、CBP），开启 <strong>[[Cyclin D1]]</strong>、MYC 以及 <strong>[[ZEB1]]</strong> 的表达，驱动细胞周期加速并启动 <strong>[[EMT]]</strong>。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞骨架与极性：</strong> APC 蛋白的 C-末端可结合微管蛋白及 EB1 蛋白，调控有丝分裂纺锤体的稳定性。其功能丧失常导致<strong>[[染色体不稳定性]]（CIN）</strong>，这是结直肠癌演进的重要推动力。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫排斥（Immune Exclusion）：</strong> 2025 年的研究进一步确认，<i>CTNNB1</i> 突变激活的 Wnt 信号会抑制 CCL4 等趋化因子的产生，阻止树突状细胞（DCs）向肿瘤浸润，从而导致 T 细胞无法进入肿瘤，形成“冷肿瘤”表型。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>粘附调节：</strong> APC 也参与调节 <strong>[[E-cadherin]]</strong> 介导的细胞粘附。其缺失会削弱细胞间的物理连接，辅助 <strong>[[EMT]]</strong> 过程的发生。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>粘附反馈：</strong> β-catenin 与 <strong>[[E-cadherin]]</strong> 结合位于胞膜。当 <i>CDH1</i>（E-cad）丢失时，释放的膜结合态 β-catenin 会进一步汇入信号池，增强致癌信号。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：息肉病与癌变序曲</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：突变驱动的特定表型</h2>
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病场景</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">癌种/疾病</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">APC 变异特征</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">CTNNB1 变异特征</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床表现与意义</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">家族性腺瘤性息肉病 (FAP)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肝细胞癌 (HCC)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">胚系致病性突变 (Germline)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">第 3 外显子错义突变 (~30%)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">全结肠布满成百上千个腺瘤性息肉。若不及时行全结肠切除，平均 40 岁前 100% 癌变。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">标志着“免疫排除型”亚型。此类患者对 <strong>[[Pembrolizumab]]</strong> 等免疫药物反应极差，是当前临床转化的主要挑战。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">散发性结直肠癌 (CRC)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">子宫内膜癌</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞双位点失活 (Somatic)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CTNNB1 突变 (低级别)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">见于约 80% 的 CRC。APC 缺失是“腺瘤-腺癌演变序列”的首个分子阶梯，常早于 <strong>[[TP53]]</strong> 突变发生。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 TCGA 分型中用于识别预后较差的低级别子宫内膜样腺癌亚群。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Turcot 综合征</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">硬纤维瘤 (Desmoid)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">APC 突变伴中枢神经受累</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">>90% 存在 CTNNB1 突变</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">FAP 的一种临床变体，表现为多发性大肠息肉合并髓母细胞瘤（Medulloblastoma）。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">核内 β-catenin 强阳性是确诊该病的关键病理标志，突变类型（如 T41A）与复发风险相关。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Gardner 综合征</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结直肠癌 (CRC)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">3'端外显子特异突变</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">突变率较低，多受 APC 缺失驱动</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">除肠道息肉外，伴有硬纤维瘤（Desmoid）、骨瘤及皮脂腺囊肿。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">虽然 CRC 核心在于 <strong>[[APC]]</strong>，但部分非 APC 突变的病例通过直接 <i>CTNNB1</i> 突变激活通路。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">干预策略：从预防到免疫增敏</h2>
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：针对“不可成药”靶点的突破</h2>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>风险筛查与手术：</strong>  
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核内转录抑制剂：</strong>  
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             对于 FAP 家族成员，建议从 10-12 岁起接受内镜监测。一旦息肉密集，<strong>预防性全结肠切除术</strong>是标准治疗方案，可将生存率提高 30 年以上。</li>
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             利用 <strong>PRI-724</strong> 等小分子干扰 β-catenin 与 CBP 的相互作用。该策略旨在阻断核内致癌信号流，目前在肝癌中处于 II 期临床研究。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>化学预防探索：</strong>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>靶向降解 (PROTACs)：</strong>  
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             研究表明，非甾体抗炎药（NSAIDs，如塞来昔布）可部分减少息肉数量和体积。这可能通过抑制下游 COX-2 通路来实现，虽然不能取代手术，但可作为辅助手段。</li>
+
             最新开发的针对 β-catenin 的蛋白降解剂正在尝试特异性降解突变型蛋白。这是解决 Wnt 通路长期以来缺乏有效抑制剂的关键方向。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对 Wnt 通路的耐药逆转：</strong>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫敏化联合治疗：</strong>
−
             APC 缺失产生的“Wnt 高活性”会抑制免疫细胞浸润。目前临床正在探索 <strong>Porcupine 抑制剂</strong> 联合 PD-1 疗法，试图通过重塑微环境来克服 APC 缺陷导致的免疫逃逸。</li>
+
             针对 <i>CTNNB1</i> 突变型肝癌的免疫耐药，临床正在探索 Wnt 抑制剂联合 <strong>[[Nivolumab]]</strong>。通过重新招募 DCs 细胞，试图将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>靶向 WEE1 与 CIN 弱点：</strong>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对 γ-分泌酶抑制剂：</strong>
−
             由于 APC 缺失常诱发<strong>[[染色体不稳定性]]</strong>，此类肿瘤可能对 WEE1 抑制剂或特定有丝分裂抑制剂（如某些 Aurora 激酶抑制剂）表现出合成致死敏感性。</li>
+
             在硬纤维瘤中，由于 Notch 与 Wnt 通路的串联，使用 <strong>[[Nirogacestat]]</strong>（已获 FDA 批准）显示出显著的临床获益。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
 
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
 
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[β-catenin]]：</strong> APC 的核心调控对象及下游效应器。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[β-catenin]]：</strong> 基因 <i>CTNNB1</i> 编码的功能蛋白。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Wnt通路]]：</strong> APC 所在的信号系统，其作为系统的负反馈中枢。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[APC]]：</strong> β-catenin 最主要的内源性降解调节基因。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>FAP (家族性息肉病)：</strong> APC 胚系突变导致的终身致残性肿瘤风险。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Wnt通路]]：</strong> <i>CTNNB1</i> 所属的总体信号系统。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[染色体不稳定性]]：</strong> APC 在微管动力学功能丧失后的遗传学结果。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[EMT]]：</strong> β-catenin 核转位诱导的最重要细胞表型转变。</li>
 
     </ul>
 
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第128行： 第128行：
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [1] <strong>Kinzler KW, Vogelstein B. (1991).</strong> <em>Identification of a gene located at chromosome 5q21 that is mutated in colorectal adenomas and carcinomas.</em> <strong>Science</strong>. <br>
+
             [1] <strong>Clevers H, Nusse R. (2012).</strong> <em>Wnt/β-catenin signaling and disease.</em> <strong>Cell</strong>. <br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：肿瘤学里程碑论文。首次成功克隆 APC 基因，确立了结直肠癌起始的分子机制模型。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究详述了 CTNNB1 突变在发育与癌症之间的分子鸿沟，是理解 Wnt 通路的教科书级综述。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [2] <strong>Fodde R. (2002).</strong> <em>The APC gene in colorectal cancer.</em> <strong>European Journal of Cancer</strong>. <br>
+
             [2] <strong>Spranger S, et al. (2015).</strong> <em>Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威综述。系统解析了 APC 在 Wnt 信号转导之外，在细胞粘附、骨架动力学中的多维度功能。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式发现。首次确立了 CTNNB1 激活是肿瘤免疫逃逸和 PD-1 耐药的核心驱动机制之一。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0;">
 
         <p style="margin: 12px 0;">
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             [3] <strong>Jasperson KW, et al. (2024 更新).</strong> <em>Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal.</em> <strong>NCCN Guidelines v1.2024</strong>. <br>
+
             [3] <strong>NCCN Clinical Practice Guidelines (2025).</strong> <em>Hepatobiliary Cancers v1.2025.</em> <strong>NCCN</strong>. <br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床管理金标准。为 APC 突变携带者提供了精确的息肉随访、择期手术及辅助预防用药指导。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：明确了 CTNNB1 突变状态作为肝癌免疫治疗效果预测指标的临床参考价值。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
 
     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">APC · 知识图谱关联</div>
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">CTNNB1 · 知识图谱关联</div>
 
         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
 
         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
−
             [[β-catenin]] • [[Wnt通路]] • [[结直肠癌]] • [[FAP]] • [[染色体不稳定性]] • [[GSK3-beta]] • [[家族性肿瘤]] • [[微管]]
+
             [[β-catenin]] • [[Wnt通路]] • [[APC]] • [[E-cadherin]] • [[肝细胞癌]] • [[硬纤维瘤]] • [[免疫耐药]] • [[EMT]]
 
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2025年12月30日 (二) 14:19的最新版本

CTNNB1（Catenin Beta 1），是编码 β-catenin 蛋白的关键原癌基因。该基因定位于染色体 3p22.1，其产物在细胞内扮演双重角色：在细胞膜上，它是 粘附连接 复合物的支架成分；在细胞核内，它是 经典 Wnt 信号通路 的核心转录共激活因子。CTNNB1 的功能获得性突变（通常发生在第 3 外显子）会导致 β-catenin 逃避降解并在核内病理性积累，驱动细胞无限增殖、诱导 EMT 过程并介导肿瘤的免疫逃逸。在临床上，CTNNB1 突变是鉴定肝细胞癌“非炎性”亚型及硬纤维瘤的核心分子指标。

CTNNB1 · 基因档案
Catenin Beta 1 Gene Profile
Wnt 信号通路核心效应基因
官方符号 CTNNB1
常用别名 β-catenin, MRD19
Entrez ID 1499
HGNC ID 2514
UniProt P35222
染色体位置 3p22.1
分子量 ~88 kDa
核心功能 转录激活 & 细胞粘附

分子机制：降解逃逸与转录开启

CTNNB1 的致癌潜力主要源于其蛋白产物 β-catenin 稳定性的失控。在健康细胞中，β-catenin 水平受“降解复合物”（Destruction Complex）的严密监控：

  • 第 3 外显子突变热点： 绝大多数致病性 CTNNB1 突变发生在编码 N-末端磷酸化位点（Ser33, Ser37, Thr41, Ser45）的第 3 外显子。这些残基是 GSK3β 磷酸化的靶点，突变后蛋白无法被磷酸化，从而逃避 APC 介导的泛素化降解。
  • 核易位与转录复合物： 积累的 β-catenin 进入细胞核，与 TCF/LEF 家族转录因子结合。它通过招募共激活因子（如 p300、CBP），开启 Cyclin D1、MYC 以及 ZEB1 的表达，驱动细胞周期加速并启动 EMT。
  • 免疫排斥（Immune Exclusion）： 2025 年的研究进一步确认，CTNNB1 突变激活的 Wnt 信号会抑制 CCL4 等趋化因子的产生，阻止树突状细胞（DCs）向肿瘤浸润，从而导致 T 细胞无法进入肿瘤，形成“冷肿瘤”表型。
  • 粘附反馈： β-catenin 与 E-cadherin 结合位于胞膜。当 CDH1（E-cad）丢失时，释放的膜结合态 β-catenin 会进一步汇入信号池，增强致癌信号。

临床景观：突变驱动的特定表型

癌种/疾病 CTNNB1 变异特征 临床意义
肝细胞癌 (HCC) 第 3 外显子错义突变 (~30%) 标志着“免疫排除型”亚型。此类患者对 Pembrolizumab 等免疫药物反应极差，是当前临床转化的主要挑战。
子宫内膜癌 CTNNB1 突变 (低级别) 在 TCGA 分型中用于识别预后较差的低级别子宫内膜样腺癌亚群。
硬纤维瘤 (Desmoid) >90% 存在 CTNNB1 突变 核内 β-catenin 强阳性是确诊该病的关键病理标志，突变类型（如 T41A）与复发风险相关。
结直肠癌 (CRC) 突变率较低，多受 APC 缺失驱动 虽然 CRC 核心在于 APC，但部分非 APC 突变的病例通过直接 CTNNB1 突变激活通路。

治疗策略：针对“不可成药”靶点的突破

  • 核内转录抑制剂： 利用 PRI-724 等小分子干扰 β-catenin 与 CBP 的相互作用。该策略旨在阻断核内致癌信号流，目前在肝癌中处于 II 期临床研究。
  • 靶向降解 (PROTACs)： 最新开发的针对 β-catenin 的蛋白降解剂正在尝试特异性降解突变型蛋白。这是解决 Wnt 通路长期以来缺乏有效抑制剂的关键方向。
  • 免疫敏化联合治疗： 针对 CTNNB1 突变型肝癌的免疫耐药，临床正在探索 Wnt 抑制剂联合 Nivolumab。通过重新招募 DCs 细胞，试图将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
  • 针对 γ-分泌酶抑制剂： 在硬纤维瘤中，由于 Notch 与 Wnt 通路的串联，使用 Nirogacestat（已获 FDA 批准）显示出显著的临床获益。

关键关联概念

  • β-catenin： 基因 CTNNB1 编码的功能蛋白。
  • APC： β-catenin 最主要的内源性降解调节基因。
  • Wnt通路： CTNNB1 所属的总体信号系统。
  • EMT： β-catenin 核转位诱导的最重要细胞表型转变。
       学术参考文献与权威点评

[1] Clevers H, Nusse R. (2012). Wnt/β-catenin signaling and disease. Cell.
[学术点评]：该研究详述了 CTNNB1 突变在发育与癌症之间的分子鸿沟，是理解 Wnt 通路的教科书级综述。

[2] Spranger S, et al. (2015). Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature.
[学术点评]：里程碑式发现。首次确立了 CTNNB1 激活是肿瘤免疫逃逸和 PD-1 耐药的核心驱动机制之一。

[3] NCCN Clinical Practice Guidelines (2025). Hepatobiliary Cancers v1.2025. NCCN.
[学术点评]：明确了 CTNNB1 突变状态作为肝癌免疫治疗效果预测指标的临床参考价值。

CTNNB1 · 知识图谱关联
取自“https://www.yixue.com/index.php?title=CTNNB1基因&oldid=311870”