关于 IBD 和 PD
IBD是指一系列胃肠道疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），其特征是肠道各部分的慢性炎症损伤。 PD是一种非常普遍的神经退行性疾病，由于特定大脑区域多巴胺能神经元的丧失，个体会出现运动缓慢、僵硬、静息性震颤和姿势不稳定。
现在认为这两种情况具有一组共同的风险因素，并通过共同的途径演变，尽管它们影响明显遥远的器官。这可能是由于慢性全身炎症所致，可能是由肠脑轴驱动的，而个体由于多种基因变异增加了神经退行性变的脆弱性而处于危险之中。
最近一项涉及 1200 万患者的大型荟萃分析似乎强调了这一假设的合理性，该分析表明 IBD 患者被诊断为 PD 的风险更高，尤其是在 65 岁之后。相反，使用抗炎药物，例如因为 TNF-α 抑制剂与 PD 风险显着下降相关。这些报告表明 IBD 和 PD 可能都是由炎症、共享基因或两者共同以某种方式引发的。
LRRK2是研究最充分的与 IBD-PD 相关的基因，因为活性增加的基因变异与 CD 和 PD 的较高风险相关。然而，每一个都与特定的基因变体相关，例如 PD 的 G2019S 和 CD 的 N2081D。
当前的研究试图分析同时患有这两种疾病的患者，以更全面地了解其潜在的共同机制，重点关注LRRK2错义变异。研究人员研究了这些变异如何影响 PD、CD、UC、IBD 和 IBD-PD 的风险。
关于该研究
研究人员使用了 67 名患有 PD 和 IBD 的欧洲患者的基因组数据，以及来自 Bio Me BioBank 和 UK Biobank 的完整外显子组。目的是找出LRRK2的非功能性变异如何影响任一病症或它们同时发生的几率。
他们检查了高影响力的罕见变异之间的相关网络，以确定新的候选基因。根据它们的生物学相关程度，进一步测试了它们的相对重要性。还对整个外显子组进行了全表型组关联研究 (PheWAS)，试图阐明优先基因在同时发生 IBD 和 PD 的个体中的相关性。
研究表明了什么？
研究表明，LRRK2的一些错义变异与 IBD 和 PD 的同时发生有关，即 G2019S 和 N2081D。此外，其他人被认为有可能增加或减少这种同时发生的风险。
例如，G2019S 在 PD 和 IBD 中更为常见，而 N2081D 与 PD 和 CD 风险增加有关。研究发现 P1542S 变异仅与 IBD-PD 的较高风险相关。相比之下，R1398H、N551K 和 I723V 变体对 IBD-PD 具有保护作用。
进一步的关联分析显示LRRK2和IL10RA均与IBD-PD显着相关。先前的研究表明，编码 IL10 和 IL10 受体的基因对于对抗炎症很重要。它们的变异与极早发病的 IBD 以及神经退行性疾病有关。
结果还显示了 6 个基因簇与 IBD-PD 具有生物学相关性。其中两个是早期与帕金森病相关的基因，四个与可能参与神经退行性疾病（特别是帕金森病）或炎症性肠病（IBD）发病机制的其他途径相关。
我们发现一些通路在与 IBD、PD 和推定的 IBD-PD 相关的基因集中富集。其他一些被鉴定为仅富含 IBD-PD 基因集。将与 IBD-PD 相关的基因与已知与 IBD 或 PD 相关的基因进行比较，发现它们之间的相关性往往比随机偶然预期的要高。
生物相关性分析确定了 14 个 IBD-PD 最优先基因。候选基因与免疫、炎症和自噬相关，表明它们在 IBD-PD 的发生和进展中具有潜在作用。 PheWAS 结果为以下假设提供了更多支持：这些基因在广泛的症状和体征的出现中具有重要的功能。
目前的研究着眼于导致 IBD-PD 合并症发病机制的罕见而非常见基因变异，假设常见变异仅占病例的一小部分。其他病例可能可追溯到慢性炎症和环境触发因素。
结论
研究人员发现，正如之前研究所预期的那样，LRRK2与 IBD-PD 相关，并且还发现了新的关联。他们识别 IBD-PD 网络中参与自噬和炎症途径的新基因的能力扩展了对 IBD-PD 起源的了解。此外，它强调在治疗这些并发疾病的同时需要对抗全身炎症。
“继续研究 IBD-PD 合并症的遗传决定因素，以全面了解潜在的发病机制并制定有效的风险分层和个性化治疗策略至关重要。”
需要使用病例对照设计并评估常见和罕见变异的更大规模研究来评估已确定的候选基因，这些基因可能不会在每种情况下都会产生症状或体征。
