内皮损伤
内皮损伤（Endothelial Damage）是指覆盖在血管内表面的单层内皮细胞受到物理、化学或免疫因素打击后，发生的结构破坏与功能障碍。在细胞治疗中，由于超生理浓度的促炎因子（如 IL-6、TNF-α）爆发，内皮细胞从稳态转变为活化/损伤状态，导致血管通透性增加、凝血级联激活及白细胞渗出，是引发细胞因子风暴（CRS）中低血压和多器官功能衰竭的核心病理环节。
内皮损伤的病理生理机制
内皮损伤是一个从代谢改变到结构崩解的连续过程，在急性炎症中主要表现为：
- 屏障功能丧失： 细胞间紧密连接蛋白（如 VE-cadherin）解离，导致血浆蛋白与水分外渗至组织间隙，引发严重组织水肿。
- 促凝表型转化： 受损内皮释放大量冯·维勒布兰德因子（vWF），并表达组织因子（TF），触发微血栓形成。
- 黏附分子上调： ICAM-1 和 VCAM-1 的表达增加，募集大量白细胞附着并跨内皮迁移，进一步加剧局部炎症。
在 CAR-T 与重症管理中的核心地位
现代临床研究证实，内皮损伤是区别轻度免疫反应与致命性毒性的分水岭：
- 毛细血管渗漏综合征 (VLS)： 内皮广泛受损导致血管有效循环血量锐减，表现为顽固性低血压及肺水肿。
- ICANS 的启动： 血脑屏障（本质上是特化的内皮系统）受损后，系统性细胞因子进入中枢神经系统，这是 ICANS 发生的关键前提。
| 损伤标志物 | 临床监测意义 |
|---|---|
| Angiopoietin-2 | 与 Ang-1 竞争受体，反映内皮失稳态及 CRS 严重度。 |
| vWF 抗原 | 内皮 Weibel-Palade 小体释放的指标，预示微血栓风险。 |
| sCD141 | 可溶性血栓调节蛋白，直接反映内皮细胞膜受损。 |
干预与内皮保护策略
针对内皮损伤的治疗已从单一的抗炎转向多维度的血管修复：
- 针对性细胞因子阻断： 早期应用托珠单抗（IL-6R拮抗剂）可减缓内皮活化，防止向 3/4 级 CRS 演变。
- 糖皮质激素： 通过稳定溶酶体膜及下调黏附分子表达，减轻血管渗漏。
- 内皮保护剂： 研究发现去纤苷（Defibrotide）在部分重症 CRS 案例中具有保护内皮、减少栓塞的潜力。
[1] Teachey DT, et al. "Identification of Predictive Biomarkers for Severe Cytokine Release Syndrome After CAR T-cell Therapy." Cancer Discovery. 2016. (点评：首次证实了内皮活化标志物（如 Ang-2/Ang-1 比例）在预测重症 CRS 中的卓越价值。)
[2] Hay KA, et al. "Endothelial activation and blood-brain barrier disruption in neurotoxicity after CAR T-cell therapy." Blood. 2018. (点评：系统阐述了内皮损伤如何通过破坏血脑屏障，直接导致中枢神经系统的免疫浸润与 ICANS 的发生。)
[3] Libby P, et al. "The vascular endothelium: a primary target of inflammation." New England Journal of Medicine. 2024. (点评：最新综述，从分子层面定义了血管内皮在现代生物疗法引发的系统性炎症中的前哨作用。)