利达莫司

利达莫司（Ridaforolimus，研发代码：MK-8669 / AP23573），是一种高效、选择性的 **mTORC1** 变构抑制剂，属于雷帕霉素衍生物（Rapalogs）家族。利达莫司在结构上进行了磷酰化修饰，使其在非前体药物状态下即具备良好的稳定性和药代动力学特征。它在临床研究中主要用于治疗晚期软组织肉瘤（STS），通过阻断 **PI3K/AKT/mTOR信号通路** 的过度激活，抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞周期停滞在 G1 期。

利达莫司
Ridaforolimus (MK-8669)

RIDA 高稳定性 Rapalog 成员
药物类别	非前体型变构抑制剂
作用机制	FKBP12 介导的 mTORC1 阻断
给药方式	口服 / 静脉注射
关键临床试验	SUCCEED 研究 (肉瘤)
开发历史	ARIAD / Merck (MSD)

结构特征与药效学：含磷 Rapalog 的优势

利达莫司在化学结构上的创新使其在同类药物中脱颖而出：

• **非前体药物特性**：与 **替西罗莫司** 需要代谢转化为雷帕霉素不同，利达莫司本身即为活性分子。其在 C-43 位点引入的二甲基氧膦基（Dimethylphosphinate）修饰，显著改善了分子的水溶性和口服生物利用度。
• **高亲和力结合**：它能与胞内受体蛋白质 **FKBP12** 形成极其稳定的复合物，进而精准契合 mTOR 的 FRB 结构域，产生空间位阻效应。
• **信号阻滞强度**：利达莫司能有效降低 S6K1 和 4E-BP1 的磷酸化水平，从而切断由 **PI3K信号通路** 驱动的蛋白质合成链条。

临床路径：软组织肉瘤的探索之路

利达莫司的临床开发重点聚焦于维持治疗及特定罕见癌种：

利达莫司 (Ridaforolimus) 与其他 Rapalogs 药理学对比

比较维度	利达莫司	替西罗莫司 / 依维莫司
**药物形式**	原药活性 (Non-prodrug)	前体药物 / 衍生物
**关键适应症**	软组织肉瘤 (STS) 维持治疗	肾癌、乳腺癌、胰腺内分泌瘤
**SUCCEED 结果**	延长无进展生存期 (PFS)	显著提高总生存期 (OS)

2025 年科研视角：克服代偿与精准联合

利达莫司在 2025 年的研究语境下，已从单药治疗转向更复杂的联合策略以应对**耐药机制**：

• **AKT 反馈激活**：作为第一代抑制剂，利达莫司仅抑制 **mTORC1**，会解除对 **IRS1** 的负反馈，导致 **AKT激酶** 发生代偿性磷酸化。这一现象是利达莫司在某些实体瘤中疗效受限的主因。
• **联合抑制策略**：2025 年的最新临床试验正在探索利达莫司与 **第二代mTOR抑制剂**（TORKi）或 **MEK抑制剂** 联用，旨在通过阻断“信号通路代偿”实现更彻底的肿瘤杀伤。
• **生物标志物筛选**：通过检测肿瘤组织中 **Deptor** 的表达水平和 **PIP3** 的动态变化，可精准预测患者对利达莫司的敏感性。

参考文献

• [1] **Demetri GD**, et al. **Efficacy and safety of ridaforolimus in advanced sarcoma (SUCCEED): a phase III trial.** Journal of Clinical Oncology. 2013. (SUCCEED 研究核心文献)
• [2] **Mita MM**, et al. **Ridaforolimus (AP23573; MK-8669), a novel mTOR inhibitor.** Expert Opinion on Investigational Drugs. 2008.
• [3] **Benjamin D**, et al. **Rapamycin passes the torch: a new generation of mTOR inhibitors.** Nature Reviews Drug Discovery. 2011.

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