旁路激活
旁路激活（Bypass Activation）是恶性肿瘤对 靶向治疗 产生获得性耐药的核心机制之一。当肿瘤的主要驱动通路（如 EGFR、ALK）被特定抑制剂阻断后，肿瘤细胞通过基因扩增、突变或配体过表达，激活另一条平行或下游的信号通路（如 MET、HER3、AXL 或 FGFR），从而绕过被抑制的节点，维持 RAS/MAPK 或 PI3K/AKT 等关键促生存信号的持续开启。这种机制本质上是肿瘤异质性和信号网络冗余性的体现，使得肿瘤在遭受单一药理压力时能够通过“转换动力源”实现持续生长。
分子逻辑：信号网络的冗余与代偿
旁路激活与靶点内突变（On-target mutation，如 C797S）不同，它不改变原靶点与药物的结合，而是通过空间和功能上的“备用途径”重建信号平衡：
- 受体酪氨酸激酶 (RTK) 切换： 肿瘤细胞通过激活另一类型的 RTK 来代偿被抑制的通路。例如，当 EGFR 被抑制时，细胞上调 MET扩增，MET 与 HER3 结合并磷酸化后者，从而维持 PI3K 通路的活性。
- 下游节点突变： 即使受体层级被封锁，下游效应因子的突变（如 BRAF 突变、PIK3CA 突变或 KRAS 扩增）可以使信号不再依赖上游受体，直接向下游发送生长指令。
- 表型转化： 在某些极端情况下，旁路激活伴随着 上皮-间质转化 (EMT) 或 小细胞转化，这往往涉及更广泛的基因组重塑。
典型临床路径：EGFR 与 MET 的串扰
旁路激活最经典的临床模型是 EGFR 突变阳性 NSCLC 对 奥希替尼 的耐药演化：
| 旁路靶点 | 激活方式 | 耐药贡献率 |
|---|---|---|
| MET | MET扩增 (最常见)。 | 约 15% 到 25%。是目前最成熟的可干预旁路靶点。 |
| HER2 / HER3 | HER2 扩增或 HER3 代偿性表达。 | 通过强效激活 PI3K/AKT 通路介导耐药。 |
| AXL / FGFR | 配体上调或蛋白过表达。 | 常伴随 EMT 表型，预示着更复杂的耐药谱。 |
治疗策略：从单药打击到网络封锁
应对旁路激活的核心逻辑是 联合治疗，即在维持原靶点抑制的基础上，叠加针对旁路的新抑制剂。
- 双药阻断范式： 例如针对 MET 旁路，临床采用 奥希替尼 + 赛沃替尼。SAVANNAH 等研究证明，这种组合能有效逆转耐药并获得深度缓解。
- 垂直/水平抑制：
1. 垂直抑制： 同时阻断同一通路的上下游（如 BRAF 抑制剂 + MEK 抑制剂）。
2. 水平抑制： 同时阻断两条平行的旁路（如 EGFR 抑制剂 + MET 抑制剂）。 - 动态监测的重要性： 由于耐药亚克隆具有动态演化性，利用 ctDNA 进行 液体活检 可以在影像学进展前识别新出现的旁路基因，指导精准切换方案。
关键关联概念
- MET扩增： 旁路激活机制中最具代表性的“耐药主角”。
- 获得性耐药： 旁路激活所属的临床分期范畴。
- 联合治疗： 针对网络化信号逃逸的唯一有效打击手段。
- 信号反馈回路： 驱动旁路蛋白补偿性表达的内在生物学动力。
学术参考文献与权威点评
[1] Engelman JA, et al. (2007). MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science.
[学术点评]：该研究首次在分子层面清晰定义了“旁路激活”的概念，确立了 MET-ERBB3-PI3K 这一代偿轴。
[2] Sequist LV, et al. (2011). Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Science Translational Medicine.
[学术点评]：详尽描述了耐药过程中的克隆演化，强调了旁路激活与靶点突变在同一患者体内的并存性。
[3] Jänne PA, et al. (2023). Overcoming resistance to third-generation EGFR TKIs: the next frontier. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：最新综述。论述了针对 MET、HER3 等多旁路联合靶向药物的临床前沿进展，提出了“个性化联合”的未来方向。