CD274
CD274，临床上更为人熟知的名称是 PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) 或 B7-H1，编码一种跨膜免疫检查点蛋白。作为 T 细胞表面受体 PDCD1 (PD-1) 的主要配体，CD274 的结合会向 T 细胞传递一种“负性调节信号”，导致 T 细胞耗竭（Exhaustion）并抑制其杀伤功能。在肿瘤生物学中，肿瘤细胞通过异常高表达 CD274 来“伪装”自己，从而逃避免疫系统的监视与清除（即免疫逃逸）。靶向阻断 PD-1/PD-L1 轴的免疫疗法已彻底改变了晚期癌症的治疗格局，成为继手术、放化疗后的第四大癌症治疗支柱。
分子机制：免疫刹车与适应性抵抗
CD274 属于免疫球蛋白超家族，其功能核心在于调控外周组织的免疫耐受。
- 分子握手 (Molecular Handshake)： 当肿瘤细胞或抗原呈递细胞（APC）表面的 PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1 结合时，会招募磷酸酶 SHP-2，去磷酸化 TCR 通路中的关键激酶（如 ZAP70），从而阻断 T 细胞的活化信号。这就像是踩下了免疫反应的“刹车”。
- 适应性免疫抵抗 (Adaptive Immune Resistance)： 有趣的是，PD-L1 的表达往往并非肿瘤细胞“固有”的，而是对免疫攻击的反应。浸润肿瘤的 T 细胞分泌 干扰素-γ (IFN-γ) 试图杀伤肿瘤，但 IFN-γ 同时通过 JAK-STAT 通路诱导肿瘤细胞上调 PD-L1 表达。这是肿瘤利用免疫系统的自身机制进行反向抑制的经典案例。
- 组成性驱动： 在某些淋巴瘤（如经典霍奇金淋巴瘤）中，9p24.1 染色体扩增直接导致 PD-L1 基因拷贝数增加和过表达，而不依赖于外部信号。
临床景观：伴随诊断与生物标志物
CD274 不仅是治疗靶点，其在肿瘤组织中的表达水平（IHC 染色）也是决定患者是否适用免疫治疗的关键生物标志物 (Biomarker)。
| 癌种 | 评分系统 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | TPS (Tumor Proportion Score) | TPS ≥ 50%：一线单药使用帕博利珠单抗（K药）的金标准。 TPS 1-49%：通常建议联合化疗。 |
| 胃癌 / 食管癌 | CPS (Combined Positive Score) | 综合了肿瘤细胞和免疫细胞的表达。CPS ≥ 5 或 10 是纳武利尤单抗（O药）等药物获批的门槛。 |
| 经典霍奇金淋巴瘤 (cHL) | 基因扩增 (9p24.1 Amp) | 几乎所有病例均有 PD-L1 过表达。对 PD-1 阻断剂极其敏感，客观缓解率（ORR）极高。 |
| 三阴性乳腺癌 (TNBC) | IC (Immune Cells) 评分 | 评估浸润免疫细胞的 PD-L1 表达，用于指导阿替利珠单抗等药物的使用（特定适应症）。 |
治疗策略：免疫检查点抑制剂 (ICIs)
靶向 PD-1/PD-L1 轴的单克隆抗体分为两类：直接结合 PD-L1 的和结合其受体 PD-1 的。
- Anti-PD-L1 抗体：
代表药物：Atezolizumab (阿替利珠单抗), Durvalumab (度伐利尤单抗), Avelumab。
*特点：直接阻断 PD-L1，但保留 PD-L2 与 PD-1 的结合（可能保留轻微的免疫抑制以减少自身免疫副作用）。Durvalumab 是 III 期肺癌巩固治疗的标准方案（PACIFIC 模式）。 - Anti-PD-1 抗体：
代表药物：Pembrolizumab (帕博利珠单抗), Nivolumab (纳武利尤单抗)。
*机制：结合 T 细胞上的 PD-1 受体，同时阻断 PD-L1 和 PD-L2 的结合。临床适应症最广，被称为“广谱抗癌药”。
关键关联概念
- PDCD1 (PD-1)： CD274 的受体，表达于活化的 T 细胞上。
- 免疫逃逸 (Immune Evasion)： 肿瘤细胞通过上调 PD-L1 躲避免疫杀伤的过程。
- TPS / CPS / IC： 评估 PD-L1 表达水平的三种主要病理评分标准。
- 微卫星不稳定性 (MSI-H)： 具有 MSI-H 特征的肿瘤通常具有高突变负荷和高 PD-L1 表达，对免疫治疗反应极佳。
学术参考文献与权威点评
[1] Dong H, et al. (1999). Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nature Medicine.
[学术点评]：陈列平教授团队的开创性工作。首次克隆了 B7-H1 (PD-L1)，并提出了肿瘤利用它诱导 T 细胞凋亡进行免疫逃逸的概念。
[2] Freeman GJ, et al. (2000). Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. Journal of Experimental Medicine.
[学术点评]：确立了 PD-L1 与 PD-1 的配体-受体关系，并证实其抑制 T 细胞活化的功能。
[3] Topalian SL, et al. (2012). Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：免疫治疗的“登月时刻”。报道了 Anti-PD-1 在多种实体瘤中的持久疗效，开启了免疫肿瘤学（IO）的新纪元。
[4] Brahmer JR, et al. (2012). Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：与 Topalian 研究同期发表，证实了直接靶向配体 PD-L1 (BMS-936559) 同样具有广泛的抗肿瘤活性。
[5] Garon EB, et al. (2015). Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：KEYNOTE-001 研究。确立了 PD-L1 表达水平（TPS score）作为非小细胞肺癌疗效预测标志物的地位。