背景
遗传性视网膜变性是由 280 多个基因中任何一个的致病性突变引起的。这些突变会导致视网膜的感光细胞（光响应视锥细胞和视杆细胞）发生故障并死亡，从而导致受影响个体的视力受损。这些疾病是全球失明的主要原因。
在称为 CEP290 相关遗传性视网膜变性或莱伯先天性黑蒙的情况下，中心体蛋白 290 (CEP290) 发生突变，导致生命前十年内部分或完全失明。因此，这是儿童遗传性视网膜失明的主要原因。
仅在美国，就有超过四分之三的人患有这种疾病，其中一种名为 p.Cys998X 的单一基因变异。正常的 CEP290 通过在转录过程中插入单个编码片段而被阻止。该分子的缺乏会破坏光感受器上的正常纤毛作用。
目前尚无治愈方法。支持性护理包括使用放大镜和盲文以及对房屋进行改造，为视力障碍者提供一个安全的环境。
在组织水平上，在这种情况下，由于缺乏感觉纤毛，视杆细胞和视锥细胞显示出视网膜外段的组织损失。视网膜中周边的视杆细胞消失，而视锥细胞保留在黄斑（视网膜的中心点）中。
这些患者的视网膜结构和功能之间存在典型的脱节。视觉通路的近端组件保持完整，表明这些眼睛中的光感受器可用于恢复视力。已探索的各种方法包括使用反义寡核苷酸来阻止插入的外显子（表达的编码片段）的表达，或将小型化版本的 CEP290 基因递送至细胞。
较新的技术利用基因编辑并注射 EDIT-101。它基于使用成簇规则间隔短回文重复序列 (CRISPR) 与 CRISPR 相关蛋白 9 (Cas9) 结合来消除致病性 IVS26 变异。目前的研究旨在检验这种疗法的安全性和有效性。
关于该研究
研究人员选择进行一项开放标签研究，其中参与者按剂量升序分配单剂量药物。这项 1-2 期研究旨在评估药物的安全性，同时还评估次要疗效结果。
安全结果包括不良事件和不可接受的毒性，导致无法使用感兴趣的剂量。通过多种方式测量疗效，包括矫正视力、视网膜敏感性、与视力相关的生活质量评分和视觉导航移动性测试。
EDIT-101 基因被注射到 12 名成人和两名儿童体内。成年人年龄从17岁到63岁不等，儿童分别为9岁和14岁。所有人都至少携带一份 IV26 变体副本。
剂量范围为每mL 6×10 11 个载体基因组[vg]至每mL 1×10 12 vg 至每mL 3×10 12 vg。两名、五名和五名成人分别接受低剂量、中剂量和高剂量。孩子们接受了中间剂量。
所有注射均注射到性能较差的眼睛，即研究眼。
研究表明了什么？
大多数参与者的视力严重下降，低于 1.6 logMAR。因此，视力只能通过伯克利初级视力测试来测试。光谱灵敏度至少提高了 3 个对数单位，所有参与者均检测不到视杆细胞功能。
然而，正如预期的那样，大多数患者的感光层厚度都在正常范围内。
大多数不良事件是轻微的，约五分之一是中度的，只有约 40% 与治疗相关。没有严重的不良治疗事件，也没有剂量限制性毒性。视网膜结构没有出现任何不良变化，这表明该药物的安全性可接受。
就其功效而言，这项初步研究表明，六名患者的锥视力较基线水平有了显着改善。其中，五项还显示出至少一个其他方面的改进。
其中 9 名患者至少在以下某一方面（最佳矫正视力、红光敏感度或视力活动能力）出现改善，即整个组中几乎三分之二的患者出现改善。近 80% 的患者至少在一项与疗效相关的结果上有所改善，有 6% 的患者在两项或更多的结果上有所改善。
其中 4 名患者的最佳矫正视力提高了 0.3 logMAR，从而达到了具有临床意义的改善标准。其中，三人早在注射后第三个月就报告了改善。全组该参数的平均变化为-0.21 logMAR。
对于几乎一半的组（6/14）来说，研究眼与对照眼相比，对不同频率（红、白、蓝）光的视锥细胞敏感性显示出视觉上有意义的增加，有些早在三个月后就增加了。所有人都接受了中到高剂量。在两种情况下，改善达到>1 logMAR，这是单独视锥细胞可能达到的最大值。
在基线时受影响最严重的患者中，视锥细胞介导的敏感性最高。几乎所有锥体功能改善的患者也表现出一种或多种其他结果的改善。
与基线相比，四名参与者在处理更复杂的课程的能力方面有了视觉上有意义的提高，其中一名参与者至少在两年内继续表现出这种进步。
在六名参与者中，与视力相关的生活质量评分出现了具有临床意义的增加。
“这些发现支持 EDIT-101 存在高效的体内基因编辑、CEP290 蛋白表达的治疗水平以及增强的视锥光感受器功能。”
结论
这项小型研究证明了在给参与者施用 EDIT-101 后，其安全性较高，并且在光感受器功能方面具有更好的视觉功能。这些发现“支持体内 CRISPR-Cas9 基因编辑的进一步研究，以治疗由 CEP290 的 IVS26 变体和其他遗传原因引起的遗传性视网膜变性。”
值得进一步研究的领域包括发现治疗后更好的视锥细胞功能并不等同于更好的视力，而视力是具有临床意义的结果。其次，越早干预可能会有更好的效果。最后，如果基因的两个拷贝都被靶向，治疗效果可能会更大。
